发现并表征VPRBP/DCAF1激酶抑制剂类似物作为能够破坏微管结构的物质，并具有强大的抗骨髓瘤活性 可购买

《Molecular Cancer Therapeutics》：Discovery and characterisation of VPRBP/DCAF1 kinase inhibitor analogues as microtubular destabilising agents with potent anti-myeloma activity Available to Purchase

多发性骨髓瘤治疗研究通过CRISPR/Cas9筛选发现DCAF1相关化合物B32B3衍生物可独立于激酶活性破坏微管，抑制肿瘤细胞生存并显示体内疗效。

　　

摘要

多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性肿瘤，对靶向蛋白质稳态的药物（如沙利度胺类似物和蛋白酶体抑制剂）敏感。沙利度胺类似物通过调节DDB1/CUL4 E3连接酶复合物的活性，干扰底物的识别及其蛋白酶体降解过程。我们假设与DDB1/CUL4相关的因子（DCAF）可能介导其他重要的浆细胞生物学过程，并为治疗干预提供新的靶点。无偏遗传学筛选发现DCAF1（也称为Vpr结合蛋白；VPRBP）对骨髓瘤细胞的存活至关重要，其多结构域特性为药物开发提供了多种可能性。以先前发现的DCAF1激酶抑制剂B32B3为模板，我们开发了一系列具有更强抗骨髓瘤活性的类似物。由于抗骨髓瘤活性与已知DCAF1激酶底物的去磷酸化无关，我们将药物诱导的细胞表型与全基因组CRISPR/Cas9抗性筛选结果进行关联，以进一步明确其作用机制。研究表明，这些B32B3类似物具有破坏微管的作用，可能独立于DCAF1激酶发挥作用，并在多发性骨髓瘤和淋巴瘤中表现出体内疗效。