流行病学中的回归不连续性设计：实用指南

《Clinical Epidemiology》：Regression Discontinuity Designs in Epidemiology: A Practical Guide

本文概述回归断点设计（RDD）在临床流行病学中的应用，探讨其在处理由外部决策规则引发的因果效应估计中的关键假设、方法及实例，包括sharp和fuzzy RDD，并通过胆固醇药物处方案例演示R和Stata的实现。

　　在临床流行病学研究中，研究人员常常面临一个关键问题：如何在没有随机对照试验（RCT）的情况下，评估某种治疗或干预措施的效果。这是因为很多临床研究基于观察性数据进行，而这些数据通常无法完全排除混杂因素对结果的影响。为了解决这一挑战，准实验设计（Quasi-experimental design）被广泛应用于临床研究领域，其中回归不连续设计（Regression Discontinuity Design, RDD）是一种特别有效的工具。RDD利用了外部定义的决策规则，该规则基于个体的连续变量（即“分配变量”）来决定是否接受某种干预。通过比较那些“刚好在阈值之上”和“刚好在阈值之下”的个体之间的结果差异，可以更准确地估计治疗效果。这种设计尤其适用于那些基于风险评分、年龄、地理位置等变量的干预决策规则，比如英国国家健康与护理卓越研究院（NICE）推荐的针对心血管疾病（CVD）风险评分的他汀类药物处方标准。

### RDD的核心概念与应用场景

RDD的核心思想是，当一个连续变量接近某个预设的阈值时，可以将个体划分为两组：一组是“刚好在阈值之上”而接受治疗的个体，另一组是“刚好在阈值之下”而不接受治疗的个体。假设这些个体在其他方面是相似的，那么他们之间的差异可以被归因于治疗本身，而不是其他混杂因素。这一假设的成立是RDD能够提供因果推断的关键。例如，在评估他汀类药物对低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平的影响时，如果医生依据个体的10年CVD风险评分来决定是否开药，那么对于那些评分刚好在10%以上或以下的患者，可以视为治疗和未治疗组的代表性样本。这样，通过比较这两组患者的LDL水平，可以较为准确地估计他汀类药物的治疗效果。

然而，实际应用中可能会遇到两种情况：一种是**尖锐RDD**（Sharp RDD），即所有评分在阈值以上的人均接受治疗，而评分在阈值以下的人均不接受治疗；另一种是**模糊RDD**（Fuzzy RDD），即部分评分在阈值附近的人可能未接受治疗，而部分评分略低于阈值的人可能仍然接受了治疗。在模糊RDD中，需要考虑治疗依从性问题，即医生是否严格遵循决策规则，或者是否存在其他影响治疗分配的因素。因此，模糊RDD通常需要更复杂的统计方法，以确保结果的有效性。

### RDD的假设条件

为了确保RDD结果的因果有效性，必须满足几个关键假设。首先，**治疗分配的连续性假设**：在接近阈值的范围内，个体之间的治疗分配应与他们的分配变量无关，也就是说，他们不能主动操纵自己的分配变量以获得治疗。例如，在他汀处方的例子中，如果患者能够通过调整自己的风险评分来规避治疗，那么RDD将不再适用。其次，**局域平衡假设**：在阈值附近的范围内，接受治疗和未接受治疗的个体在潜在的混杂变量上应该是相似的。例如，他们的年龄、体重指数、吸烟状况等应该没有显著差异。第三，**无系统性偏差假设**：在治疗分配过程中，不存在系统性偏差，即医生不会总是对某些患者做出与决策规则相反的判断。这些假设的成立是RDD能够提供可靠因果估计的前提。

此外，**无干预后效应假设**：在阈值本身不会对结果产生直接影响，而是治疗本身对结果产生影响。这意味着，当分配变量刚好等于阈值时，结果不会发生显著变化，除非患者接受了治疗。如果在接近阈值的范围内，结果存在明显的跳跃，那么这种跳跃可能反映了治疗的效果。这些假设需要通过统计方法进行验证，比如通过绘制治疗概率与分配变量的关系图，或者通过比较治疗组和未治疗组在潜在混杂变量上的分布。

### RDD的估计方法

在实际应用中，RDD的估计方法通常分为两种：**连续性估计**（Continuity-based estimation）和**局域随机化估计**（Local randomisation estimation）。连续性估计方法利用了灵活的模型，如多项式回归模型，来捕捉分配变量与结果之间的关系。这种模型通常包括分配变量的线性、二次或高阶项，从而可以更准确地描述变量之间的非线性关系。这种方法的优点是其灵活性和数据驱动性，但需要谨慎选择模型的阶数，以避免过度拟合数据。

相比之下，局域随机化估计方法则假设在阈值附近，个体被随机分配到治疗组或未治疗组，因此可以使用类似于工具变量法（Instrumental Variable, IV）的两阶段最小二乘法（Two-Stage Least Squares, TSLS）来估计治疗效果。这种方法需要先选择一个合适的窗口（即阈值附近的范围），然后在该窗口内比较治疗组和未治疗组在潜在混杂变量上的分布是否相似。如果窗口选择得当，那么TSLS估计的结果可以视为一种因果效应的估计。

在实际操作中，这两种方法都可以使用R或Stata等统计软件进行分析。例如，在R中，可以使用`rdrobust`包进行连续性估计，而`rdlocrand`包则用于局域随机化估计。在Stata中，`rdrobust`命令同样可以用于连续性估计，而`rdlocrand`命令则适用于局域随机化估计。这些软件工具的使用大大简化了RDD的分析过程，使得研究人员能够更高效地应用这种方法。

### 实例分析：他汀类药物的处方效果

为了更好地理解RDD的实际应用，我们以英国NICE的他汀类药物处方规则为例。NICE建议，对于10年CVD风险评分≥10%的个体，应开具他汀类药物以降低LDL水平。假设我们有一个模拟数据集，包含2000名男性，年龄在55至75岁之间，且未接受过他汀类药物的处方。数据集包括个体的10年CVD风险评分、LDL水平、血压、吸烟状况等信息。我们的目标是估计他汀类药物对LDL水平的影响。

在应用RDD之前，首先需要绘制分配变量（10年CVD风险评分）与结果变量（LDL水平）之间的关系图。通过观察该图，可以判断是否存在明显的断点效应。如果存在，则说明在接近阈值的范围内，治疗和未治疗组之间存在显著差异，而这种差异可能由治疗本身引起。此外，还需要对治疗概率与分配变量之间的关系进行分析，以验证是否存在断点效应。例如，绘制每个风险评分区间内接受他汀处方的比例，如果在阈值附近比例发生显著变化，则说明RDD是适用的。

在实际分析中，连续性估计方法选择了一个较窄的窗口（如±0.027），并使用二次多项式模型来拟合数据。分析结果显示，他汀处方对LDL水平的影响为?1.11，95%置信区间为(?1.89, ?0.01)，表明接受他汀的个体的LDL水平平均降低了约1.11 mmol/L。相比之下，局域随机化估计方法选择了一个更宽的窗口（如±0.05），并使用TSLS方法进行分析。该方法的估计结果为?1.080，95%置信区间为(?1.23, ?0.93)，表明治疗效果更为显著且置信区间更窄，这可能是由于更大的样本量带来的估计精度。

### RDD的优势与局限性

RDD的一个显著优势是它能够在没有随机对照试验的情况下，提供较为准确的因果推断。这种设计特别适用于那些基于外部规则进行干预的场景，例如基于风险评分、年龄、地理位置等的治疗决策。此外，RDD还可以应用于多种类型的数据，包括连续性结果、二元结果和生存时间数据，因此具有较强的灵活性。

然而，RDD也存在一些局限性。首先，它只能提供**局部因果效应**，即在接近阈值的范围内，治疗效果的估计并不适用于所有个体。这意味着，如果治疗的分配规则对某些群体具有显著影响，而这些群体不在阈值附近，那么RDD的结果可能无法代表整体情况。其次，RDD的估计结果依赖于阈值附近的样本量，如果样本量不足，可能导致估计的不准确。因此，在选择窗口时，需要权衡样本量和估计的精度。

此外，RDD的应用还受到数据质量的影响。例如，如果分配变量的测量存在误差，或者治疗分配规则不够明确，那么可能导致结果的偏差。因此，在实际应用中，需要对数据进行仔细的检查，确保分配变量的测量准确，并且治疗分配规则符合预期。

### RDD与RCT的比较

尽管RDD在某些方面与RCT相似，但它并不完全等同于RCT。RCT通常基于严格的随机分配原则，确保治疗组和对照组在所有潜在混杂变量上都是平衡的。而RDD则是基于一个自然的、外部定义的阈值，使得治疗组和对照组在接近阈值的范围内具有相似的特征。这种设计使得RDD在某些情况下成为RCT的替代方案，尤其是在RCT难以实施或样本量有限的情况下。

然而，RDD也有其独特的优势。例如，它能够利用真实世界中的数据，提供更贴近实际临床情境的因果估计。此外，RDD不需要完全随机化，因此可以应用于更多样化的群体，包括那些不符合RCT入组标准的患者。这些特点使得RDD在临床流行病学研究中具有重要的应用价值。

### RDD的未来发展

随着电子健康记录（EHR）的广泛应用，RDD在临床流行病学中的应用前景十分广阔。EHR提供了大量的个体化数据，使得研究人员能够更精确地识别和分析治疗分配规则。此外，随着统计软件的不断发展，RDD的分析方法也变得更加高效和便捷，为研究人员提供了更多的选择。

未来，RDD可能会在更多领域得到应用，例如在不同疾病的预防和治疗中，或者在不同类型的干预措施（如生活方式改变、心理干预等）中。同时，随着对RDD假设条件的深入研究，可能会有更多关于如何选择合适的窗口、如何验证局域平衡性等方法的改进。此外，针对RDD的扩展方法，如处理二元结果或生存时间数据的模型，也将进一步提升其适用性。

总之，RDD作为一种准实验设计方法，在临床流行病学研究中具有重要的应用价值。它能够帮助研究人员在没有随机对照试验的情况下，更准确地估计治疗效果，尤其是在存在明确的决策规则时。然而，要确保RDD结果的有效性，必须满足一系列关键假设，并通过适当的统计方法进行验证。随着技术的进步和数据的丰富，RDD有望成为临床研究中不可或缺的工具。