代谢组学分析揭示了伴有抑郁症状和不伴有抑郁症状的痤疮患者血浆代谢特征的差异

《Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology》：Metabolomic Profiling Reveals Distinct Plasma Metabolic Signatures in Acne Patients with and without Depression

痤疮合并抑郁症的代谢组学研究显示，74例患者血浆中存在24种差异代谢物（VIP>1, p<0.05），涉及蛋白质消化吸收、氨基酸代谢及神经递质合成通路。关键代谢物包括upregulated的hypoxanthine（次黄嘌呤）、taurine（牛磺酸）和downregulated的L-ascorbic acid（L-抗坏血酸），揭示代谢-神经内分泌轴失衡是共病核心机制。

　　痤疮（Acne vulgaris）是一种全球范围内普遍存在的皮肤病，影响着各个年龄段和不同种族的人群。它不仅对皮肤健康造成影响，还常常伴随显著的心理健康问题，如抑郁、焦虑和自我价值感降低。研究表明，约85%的青少年和年轻成年人经历过痤疮，且这种状况在成年后仍可能持续存在。除了其生理表现，痤疮的心理负担使其对个体生活质量产生深远影响，甚至可能影响其社会功能和情绪状态。近年来，越来越多的研究开始关注痤疮与抑郁之间的共病关系，并试图揭示两者之间的潜在生物学机制。本研究通过非靶向代谢组学技术，系统地分析了痤疮患者中伴随抑郁和无抑郁群体的代谢特征，旨在识别可能的生物标志物和代谢通路，从而为痤疮与抑郁共病的机制提供新的见解。

### 痤疮与抑郁共病的背景

痤疮是一种慢性炎症性皮肤病，主要表现为毛囊口角化异常、皮脂分泌过度以及细菌感染等。尽管其发病机制尚不完全清楚，但已有研究指出，痤疮可能与皮脂腺功能异常、激素水平变化、免疫反应增强及氧化应激等因素有关。同时，抑郁作为一种常见且具有破坏性的心理障碍，近年来被发现与慢性皮肤病如痤疮存在较高的共病率。这种共病现象表明，痤疮和抑郁之间可能存在复杂的相互作用。一方面，痤疮的慢性炎症和持续性皮肤问题可能引发或加重抑郁症状；另一方面，抑郁状态可能通过行为和生理途径影响痤疮的严重程度。然而，目前对于痤疮与抑郁共病的生物学机制仍缺乏深入理解，特别是它们在代谢层面的联系。

### 非靶向代谢组学的应用

代谢组学是一门新兴的科学领域，旨在系统地识别和量化生物样本中的各种代谢物。近年来，它被广泛应用于研究动态代谢物变化及其与生理和病理过程的关系。通过分析氨基酸、脂质等代谢物，代谢组学能够揭示疾病特异性代谢特征，并识别潜在的生物标志物。本研究采用非靶向代谢组学方法，对74名痤疮患者的血浆样本进行了分析。这些患者根据PHQ-9评分（≥10为抑郁组，n=21；<10为非抑郁组，n=53）分为两组，以评估代谢特征在抑郁状态下的变化。

### 研究方法与样本处理

研究采用了严格的样本收集和处理流程，以确保数据的准确性和可靠性。所有参与者在空腹状态下采集血液样本，并通过EDTA管进行保存。随后，血浆样本经过离心分离，并在?80°C条件下保存，直至进行代谢组学分析。样本的预处理采用了冷甲醇/乙腈（4:1体积比）进行蛋白质沉淀，随后通过离心去除蛋白质，保留代谢物成分。代谢物溶液在水/乙腈（1:1）中重新配制后，进行液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）分析，以获取详细的代谢物信息。

### 代谢物识别与分类

通过LC-MS/MS分析，研究团队共鉴定了346种代谢物，其中包括221种正离子模式代谢物和125种负离子模式代谢物。这些代谢物按照其化学属性进一步分类，其中脂质和脂质类似物占比最高（17.05%），其次是有机酸及其衍生物（16.19%）。其他类别包括有机杂环化合物（7.51%）、核苷、核苷酸及其类似物（4.34%）、有机含氧化合物（4.43%）等。值得注意的是，脂质和有机酸在痤疮患者的血浆中表现出较高的丰度，这与之前的研究结果一致，即痤疮与脂质代谢紊乱密切相关。然而，本研究进一步拓展了这一发现，指出在痤疮患者中同时存在抑郁症状的情况下，脂质代谢紊乱可能更加显著。

### 差异代谢物的识别与分析

为了识别与抑郁状态相关的代谢物，研究结合了Fold Change（FC）分析和统计显著性测试。具体而言，若代谢物的FC值大于1.5（上调）或小于0.67（下调），且p值小于0.05，则被视为显著差异代谢物。通过火山图和层次聚类热图，研究团队清晰地展示了两类人群之间的代谢差异。结果显示，两类群体的代谢物呈现出明显的区分模式，表明抑郁状态对痤疮患者的代谢特征产生了显著影响。

进一步通过正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）模型，研究确定了24种关键差异代谢物（VIP值>1且p值<0.05）。其中，16种代谢物来自正离子模式，包括次黄嘌呤、牛磺酸、L-色氨酸等；8种代谢物来自负离子模式，如L-抗坏血酸（维生素C）、棕榈酸等。这些代谢物的显著变化不仅反映了痤疮与抑郁之间的代谢联系，还为寻找新的生物标志物提供了依据。例如，次黄嘌呤在抑郁组中显著上调，而L-抗坏血酸则显著下调，这可能与氧化应激和神经炎症的调节有关。

### 代谢通路的富集分析

通过KEGG数据库进行代谢通路富集分析，研究团队发现41条核心代谢通路与痤疮患者存在显著关联。其中，蛋白质消化与吸收通路的p值最低，表明其在痤疮与抑郁共病中具有重要作用。该通路被注释为包含7种关键的氨基酸代谢物，如L-谷氨酸、L-精氨酸、L-蛋氨酸、L-色氨酸、L-亮氨酸、L-苏氨酸和酪胺。这些氨基酸代谢物的上调提示，在痤疮患者中，蛋白质的代谢和吸收过程可能被显著改变，从而影响其生理和心理状态。

此外，研究还发现五条与氨基酸代谢相关的通路在抑郁组中显著上调，表明痤疮患者中存在增强的氨基酸代谢活动。这些通路包括精氨酸和脯氨酸代谢、亮氨酸代谢、天冬氨酸代谢等。值得注意的是，所有与蛋白质消化与吸收通路相关的代谢物在抑郁组中均呈现上调趋势，这进一步支持了该通路在共病中的关键作用。代谢物-通路互作网络的构建则直观地展示了这些代谢物如何与不同的生物学通路相互作用，从而影响痤疮和抑郁的病理过程。

### 代谢物与抑郁症状的关联分析

为了进一步探讨代谢物与抑郁症状之间的关系，研究团队分析了显著差异代谢物与抑郁评估评分（如PHQ-9、GAD-7和阿斯比失眠量表）之间的相关性。结果显示，部分代谢物与抑郁症状存在显著的正相关或负相关。例如，次黄嘌呤和L-色氨酸的水平与PHQ-9评分呈正相关，而DL-乳酸和L-抗坏血酸则与抑郁症状呈负相关。这些发现表明，代谢物的异常可能与抑郁的神经化学机制有关，如神经炎症、氧化应激和能量代谢紊乱。

进一步的代谢物-代谢物相关性分析揭示了代谢网络中潜在的相互作用。例如，在正离子模式中，亚油酸和DL-吲哚-3-乳酸之间存在显著的正相关，而L-精氨酸则与亚油酸和DL-吲哚-3-乳酸呈负相关。在负离子模式中，DL-乳酸和L-抗坏血酸之间的正相关提示了这些代谢物可能共同参与抗氧化过程，而L-葡萄糖酸-γ-内酯则与DL-乳酸和L-抗坏血酸呈负相关，表明其可能在某些代谢过程中起到抑制作用。这些代谢物之间的相互作用可能反映了痤疮与抑郁共病中复杂的代谢网络变化。

### 代谢-神经内分泌系统的相互作用

研究还揭示了代谢紊乱与神经内分泌系统之间的相互作用。例如，次黄嘌呤的升高不仅影响尿酸水平，还通过激活HIF-1α（缺氧诱导因子1α）进一步导致胰岛素抵抗和脂质代谢异常。这些变化可能对痤疮的发病起到促进作用，同时也可能加剧抑郁症状。另一方面，牛磺酸的升高可能通过抑制GLUT1/3（葡萄糖转运蛋白）减少葡萄糖的吸收，从而诱发胰岛素抵抗，进一步影响代谢平衡。

HIF-1α在这一过程中扮演了关键角色，它不仅连接了胰岛素抵抗和缺氧信号通路，还可能通过影响局部炎症和代谢过程形成一个恶性循环。在痤疮中，皮脂腺的过度分泌可能导致毛囊内缺氧，进而激活HIF-1α，加剧炎症反应和代谢紊乱。而在抑郁中，HIF-1α的异常表达可能破坏血脑屏障的完整性，促进神经炎症的发生，从而影响大脑功能。实验研究表明，HIF-1α的激活可能逆转抑郁样行为，这表明其在痤疮与抑郁共病中的作用可能具有双向性。

此外，研究还发现脑源性神经营养因子（BDNF）在痤疮和抑郁中均具有调节作用。BDNF通过调控PI3K/Akt和MAPK信号通路，影响神经元的结构和功能，包括突触重塑和神经发生。在慢性压力和抑郁状态下，BDNF水平的下降可能导致神经元功能受损，并通过神经-内分泌轴影响全身代谢。BDNF的PI3K/Akt信号通路还与mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号通路相关，后者在皮肤和神经系统的发育与功能调节中起着核心作用。mTOR的异常激活可能导致皮脂腺过度分泌、胰岛素抵抗以及神经元功能障碍，从而在痤疮与抑郁共病中发挥关键作用。

### 代谢通路与神经皮肤轴的相互作用

研究进一步探讨了代谢通路与神经皮肤轴之间的相互作用。例如，色氨酸代谢紊乱可能通过影响IGF-1（胰岛素样生长因子1）的分泌，进而促进皮脂腺的过度活跃，这可能是痤疮发病的重要机制之一。同时，色氨酸还参与中枢神经系统（CNS）中5-羟色胺（5-HT）的合成，而5-HT在抑郁症的发病中起着重要作用。因此，色氨酸代谢的异常可能同时影响皮肤健康和心理健康。

此外，研究还发现，精氨酸-谷氨酸-GABA（γ-氨基丁酸）通路的紊乱可能在痤疮与抑郁共病中起到关键作用。精氨酸和谷氨酸作为重要的氨基酸代谢物，可能通过调节炎症因子的产生和神经递质的合成，影响皮肤和大脑的健康。GABA作为抑制性神经递质，其水平的改变可能进一步影响神经系统的功能，从而加剧抑郁症状。这些通路的异常可能通过神经-皮肤轴的相互作用，形成一个复杂的代谢-神经网络，为痤疮与抑郁共病的病理机制提供了新的视角。

### 临床意义与未来研究方向

本研究的发现为痤疮与抑郁共病的机制提供了新的见解。首先，次黄嘌呤、牛磺酸和支链氨基酸可能作为痤疮-抑郁共病的潜在生物标志物。其次，蛋白质消化与吸收通路可能成为新的预后标志物和治疗靶点，其在共病中的显著上调提示了该通路在代谢和神经内分泌调控中的重要性。最后，代谢-神经内分泌失衡可能是痤疮-抑郁共病的共同病理基础，为未来的研究和治疗提供了新的方向。

尽管本研究为理解痤疮与抑郁共病的代谢机制提供了重要线索，但仍存在一些局限性。首先，样本量相对较小，可能限制了对代谢物全面谱的分析。其次，代谢物之间的复杂相互作用使得进一步解析其在共病中的具体机制变得困难。因此，未来的研究需要更大规模的临床试验，以验证这些代谢物的因果关系，并评估其作为治疗靶点的可行性。此外，长期随访研究将有助于理解代谢紊乱如何随着时间推移影响痤疮和抑郁的发展，从而为个体化治疗策略的制定提供依据。

### 总结

综上所述，本研究通过非靶向代谢组学技术，首次系统地揭示了痤疮与抑郁共病的代谢特征。研究发现，次黄嘌呤、牛磺酸和支链氨基酸可能是这一共病的重要生物标志物，而蛋白质消化与吸收通路可能成为新的预后标志物和治疗靶点。代谢-神经内分泌失衡被认为是痤疮-抑郁共病的共同病理基础，为未来的研究和临床干预提供了新的方向。尽管本研究仍存在一定的局限性，但其结果为理解痤疮与抑郁之间的复杂关系奠定了基础，并为开发新的治疗策略提供了理论支持。