综述：丹麦胸膜间皮瘤诊疗指南进展

《European Clinical Respiratory Journal》：Advances in diagnosis and management of pleural mesothelioma: the Danish clinical guidelines

本综述系统总结了丹麦胸膜间皮瘤（PM）临床指南的最新进展，由多学科专家团队基于2023-2024年最新文献证据达成共识。文章全面评述了PM的影像学与活检诊断技术、病理学诊断标准（包括新型生物标志物BAP1、CDKN2A和MTAP的应用），以及手术、化疗、免疫治疗（如nivolumab+ipilimumab）等多元化治疗策略，为临床医生提供了基于循证医学的诊疗框架。

　　

ABSTRACT

胸膜间皮瘤（Pleural Mesothelioma, PM）是一种罕见的、侵袭性的胸膜恶性肿瘤。PM的诊断在影像学、代表性活检取样和病理学检查方面均具有挑战性，且治疗选择有限。本文主要旨在总结丹麦PM临床指南中提出的PM诊断和管理的最新进展。

Introduction

PM是一种侵袭性的、与石棉相关的、来源于间皮的胸膜恶性肿瘤。在丹麦，每年约有129–139例新发病例，男性粗发病率为4.2，女性为0.76。PM的主要病因是石棉，其平均潜伏期约为40年，因此患者诊断时平均年龄多在70岁以上。肿瘤抑制基因（TSGs）和DNA修复基因的致病性胚系变异也可能增加PM易感性，其中BAP1是最常受累的基因（7%的PM患者）。

Materials and methods

由肺科医生、病理学家、肿瘤学家和胸外科医生组成的专家工作组于2023年11月至2024年7月进行了专项文献检索，审查证据并在达成共识后制定了当前临床指南。

Results and discussion

Diagnosis

Imaging

PM的临床表现通常非特异性，常包括胸膜性呼吸困难、胸痛、体重减轻和胸腔积液。首选影像学检查是含碘静脉造影剂的胸部及上腹部计算机断层扫描（CT），其对胸膜恶性肿瘤的敏感性和特异性分别约为80%和81%。胸膜超声（TUS）在检测胸壁侵犯方面优于CT，并可为经胸膜活检提供实时引导。氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG PET）对恶性胸膜疾病的敏感性为81–95%，但炎症或既往滑石粉胸膜固定术可能导致假阳性。磁共振成像（MRI）在显示膈肌和胸壁侵犯方面优于CT，但因成本高、采集时间长等原因，不常规用于PM诊断。

Pleural biopsies and pleural effusion

胸镜胸膜活检（局部麻醉的内科胸镜术MT或全身麻醉的视频辅助胸镜手术VATS）是PM病理诊断的金标准，敏感度高（91–96%），并发症率低（2–15%）。经皮胸膜活检（CT或TUS引导）在近年应用增多，对于显著胸膜增厚的病例是微创选择，但其获取组织用于分子分析的敏感性低于胸镜活检。胸水细胞学诊断PM的敏感性变化较大（16–73%），在无法耐受活检的患者中可作为辅助诊断手段。

Pathology

Histopathological types

99%的PM为弥漫性生长。超过60%为上皮样型（EPM），约10%为肉瘤样型（SPM），25–30%为双相型（BPM）。组织学类型与化疗敏感性、术后复发率和总生存期（OS）相关，EPM预后最好。手术适应症通常限于EPM或肉瘤样成分≤50%的BPM。

Cytological investigations

胸水细胞学鉴别PM与反应性间皮增生（RMP）具有挑战性。辅助技术如免疫组织化学（IHC）检测BAP1蛋白核表达缺失和/或荧光原位杂交（FISH）检测CDKN2A基因纯合性缺失有助于诊断，因为这些改变在RMP中不存在。

Architectural growth patterns & morphological variants of clinical significance

EPM的微乳头状、实体型生长模式以及坏死或奇异多核巨细胞（"多形性"变异）与较差的OS相关。促结缔组织增生型PM（DPM）是SPM的一种变异型，难以诊断，预后差。"过渡型"PM根据其不良预后和分子谱被归类为SPM的变异型。

Cytomorphological grading of PM

世界卫生组织（WHO）和国际间皮瘤兴趣小组（IMIG）推荐基于肿瘤细胞核级别和坏死情况对EPM进行分级（低级别与高级别），该分级与预后强烈相关。

Distinguishing PM from benign reactive pleural changes & from other cancer types

PM的确诊需由经验丰富的间皮瘤病理医生进行。区分PM与RMP可借助BAP1 IHC、CDKN2A FISH和MTAP IHC（作为CDKN2A缺失的替代标志物）等辅助检查。BAP1缺失与较好的预后相关，尤其是有BAP1胚系突变的年轻患者。区分PM与其他癌症（如肺腺癌胸膜转移）需使用包含2-3种间皮标志物（如calretinin、WT1）和癌/肉瘤标志物的IHC组合。SPM可能间皮标志物阴性，但广谱细胞角蛋白（pan-CK）通常弥漫阳性。

Mesothelioma in situ, a new diagnostic challenge

"原位间皮瘤（MIS）"是WHO新分类中的诊断类别，定义为胸膜表面的单层肿瘤性间皮细胞增殖，无侵袭证据。诊断需满足特定标准，包括持续性不明原因胸腔积液、影像学/胸镜无肿瘤证据、组织学见单层非典型间皮细胞并伴有BAP1/MTAP缺失或CDKN2A缺失，并需经多学科讨论。MIS的治疗共识尚未形成，多数中心建议密切随访。

Prognostic factors

已知的阳性预后因素包括早期疾病（I或II期）、上皮样亚型、良好的体能状态和胚系突变。多种预后评分系统（如EORTC、CALGB）已被提出，但均未在临床中得到充分验证。

Assessment of asbestos exposure

由于石棉是PM的主要病因，建议由职业医学医生详细评估暴露史，特别是在涉及国家赔偿方案时。

Follow-up

接受全身肿瘤治疗的患者，建议使用胸膜间皮瘤修改版实体瘤疗效评价标准（mRECIST）通过CT评估治疗反应。接受根治性多模式治疗的患者，建议每3-6个月进行CT检查以评估是否复发。

Treatment

Oncological treatment of inoperable PM

First-line treatment

不可切除PM的主要一线治疗自2003年以来一直是培美曲塞联合顺铂。若顺铂禁忌或不耐受，可使用卡铂替代。MAPS试验显示在铂类+培美曲塞基础上加用血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐珠单抗可延长OS 2.7个月，但该方案未获监管批准。CheckMate-743 III期试验表明，纳武利尤单抗（抗PD-1）联合伊匹木单抗（抗CTLA-4）相比化疗（培美曲塞+铂类）显著延长中位OS 4个月，尤其在非上皮样型患者中优势明显（中位OS：18.1 vs 8.8个月）。该免疫联合疗法已成为非上皮样型不可切除PM的首选一线治疗。

Second-line treatment

PM二线治疗的证据有限。CONFIRM III期试验显示纳武利尤单抗单药对比安慰剂可改善无进展生存期（PFS）和OS。RAMES II期研究显示吉西他滨联合雷莫西尤单抗（抗VEGFR2）较单药吉西他滨显著改善OS。靶向治疗因PM主要驱动基因为TSGs突变而迄今未获成功。

Multimodal treatment

对于经过严格筛选的患者（年龄<75岁，PS 0-1，心肺功能良好，肿瘤分期I-IIIA，上皮样或肉瘤样成分<50%的双相型），可考虑手术（胸膜切除/剥脱术PD或扩大PD）联合新辅助/辅助化疗作为根治性治疗方案。胸膜外全肺切除术（EPP）因创伤大、并发症多且无生存优势，已非首选。多模式治疗的疗效仍需更多随机对照试验验证。

Other palliative treatment

姑息性放疗可用于缓解局部疼痛。预防性照射活检通道已被证明无效，不推荐。对于复发性大量胸腔积液引起的呼吸困难，胸膜固定术（常用滑石粉）或留置胸腔导管（IPC）是有效的姑息治疗方法。