综述：以患者为中心的恶性胸腔积液治疗方法

恶性胸腔积液(MPE)是恶性肿瘤常见的并发症之一，高达20%的恶性肿瘤患者会出现此情况，尤其多见于乳腺癌或肺癌。MPE预示着不良预后，中位生存期通常不足一年。传统上，治疗的主要目标是实现胸膜固定术，但近年来，治疗重点已转向以患者为中心的症状控制和生活质量改善。

ABSTRACT

恶性胸腔积液(MPE)发生在高达20%的恶性肿瘤中，最常见于乳腺或肺部原发癌。它预示着不良的预后，中位生存期不到一年，而治疗的主要手段此前一直是实现胸膜固定术。本综述通过PubMed检索，概述了MPE治疗的最新文献，重点关注以患者为中心的护理。目前越来越重视MPE患者的门诊管理和症状控制，从而能够就患者的个体目标进行更深入的对话。留置胸腔导管(IPC)和局部麻醉胸腔镜(LAT)等新方法的发展也增加了可用的选择。当处理MPE的复杂性时，例如非扩张肺和分隔性积液，可以采取各种方法进行治疗，包括纤溶药物和IPC。MPE的治疗在过去15年中发生了变化，重点是门诊管理和症状控制。必须根据患者的具体情况进行仔细讨论。

Introduction and background

恶性胸腔积液(MPE)的定义是任何癌症类型侵犯胸膜导致的继发性胸腔积液。MPE的全球发病率约为每10万人70例，且逐年增长，使高达20%的恶性肿瘤病情复杂化。绝大多数MPE是由转移性疾病而非原发性胸膜疾病（如间皮瘤）引起的。肺部来源最为常见，其次是乳腺癌，尽管几乎任何形式的实体器官或血液恶性肿瘤都可能导致胸膜受累。

MPE的形成最常见的原因是血行播散至脏层胸膜，随后通过粘连处种植或恶性细胞脱落进入胸膜腔而播散至壁层胸膜。这会导致局部炎症和血管通透性增加，从而产生过多的胸膜液。液体产生过多通常伴随着淋巴系统受侵，从而导致重吸收能力下降。为何有些胸膜受侵的患者会产生积液而其他患者则不会，目前尚不清楚。MPE通常是渗出液，42-79%的渗出性积液最终被诊断为MPE。

Prognostication

MPE的存在预示着不良预后，从诊断起中位生存期不到一年，尽管随着免疫疗法的出现，这一情况正在改善。与任何恶性肿瘤一样，肿瘤类型、诊断时的分期和体能状态(PS)会影响预后。已发表两种经过验证的预后评分系统：LENT和PROMISE。LENT系统利用胸液乳酸脱氢酶(LDH)、欧洲肿瘤协作组(ECOG) PS、中性粒细胞与淋巴细胞比值和肿瘤类型将患者分为低、中、高风险组。PROMISE由一个临床和生物学评分组成，根据预测的3个月死亡率将患者分为四组。虽然这些评分系统有用，但尚无证据表明其使用会影响患者结局。低胸液pH值和低胸液葡萄糖在预测预后方面的作用已有探索，但结果相互矛盾，一项荟萃分析表明两者均不具备足够的阳性预测值以供临床使用。

Clinical characteristics and aims of treatment

MPE最常见的表现是呼吸困难。其机制是多因素的，包括气体交换改变、肺功能下降以及胸廓扩张等解剖学变化的组合。膈肌扁平或反转可能在呼吸困难中起重要作用，逆转这种情况可能会改善症状。高达四分之一的患者可能没有明显的呼吸困难，其他症状包括咳嗽、胸痛以及与潜在恶性肿瘤相关的全身症状。鉴于MPE相关的不良预后，治疗目标主要是症状缓解和优先考虑生活质量(QOL)。因此，治疗决策不仅基于存在过多的胸膜液，还取决于积液可能对患者生活质量和功能水平产生的影响。

Treatment options

MPE管理的研究历史上主要关注胸膜固定术这一主要结局。然而，最近已转向患者报告结局指标(PROMs)，特别是呼吸困难和胸痛，这一转变鉴于对症状控制的关注而显得重要。可用的治疗方法要么是通过胸膜固定术预防积液，要么是通过反复引流管理积液。引流积液有多种方式，包括治疗性胸腔穿刺术、胸管引流(ICD)、留置胸腔导管(IPC)或内科胸腔镜。ICD和IPC的操作风险相似，而内科胸腔镜有其他相关风险。除治疗性胸腔穿刺术外，每种方法也可用于诱导胸膜固定术。

Therapeutic thoracentesis

大多数MPE患者将以治疗性胸腔穿刺术开始他们的治疗旅程，旨在改善症状和获取诊断样本。结合穿刺后影像学检查以及患者对抽液的症状反应，这是患者治疗路径中的重要一步。胸腔穿刺术可以评估患者是否存在非扩张肺(NEL)，即脏层和壁层胸膜之间缺乏贴附，这有助于指导未来选择合适的治疗方案。绝大多数MPE患者通过简单的针吸胸腔穿刺术能获得症状缓解。该操作相对快速，易于在门诊进行。患者等待穿刺的时间可能很短。患者应被告知的不良事件包括气胸、出血、疼痛等。另一个需要考虑的风险是复张性肺水肿(RPO)。目前的实践是在单次抽吸中最多抽取1.5升液体，以理论上最小化RPO风险。然而，更大规模的研究强调，在超过10,000例操作后未见死亡报道，且临床显著性RPO的发生率仅为0.01%-0.54%。MPE在穿刺后重新积聚的速度是规划护理以避免症状复发和急诊就诊的重要因素，因为高达三分之一的患者在首次干预后2周内需要重复干预。REPEAT研究的初步数据产生了该领域第一个经过验证的评分系统——RED评分，结合呼吸频率、积液深度和呼吸困难（使用视觉模拟评分）将患者分为低、中、高风险组，基于预测的下次胸膜干预所需时间。对于预后极短的患者，才推荐重复胸腔穿刺术。

Patients with no symptomatic benefit from aspiration

有些患者从液体清除中并未体验到显著缓解，PLEASE研究发现27%的患者没有任何获益。这是由于MPE呼吸困难的复杂生理学，以及这些患者的呼吸困难可能存在其他原因。尽管液体已清除但仍持续呼吸困难，应转向关注其他缓解症状的方法，如长期氧疗、风扇疗法和阿片类药物。

Indwelling pleural catheter

虽然重复胸腔穿刺术对大多数患者不是最佳策略，但可以通过放置IPC来实现液体管理。这些是长期导管，可以在社区由护士或越来越多地由患者及其家属定期引流。因此，它为希望避免住院并能接受永久性装置的患者提供了一个选择。TIME2研究比较了IPC使用与插入ICD并行滑石粉胸膜固定术。两组在胸痛和呼吸困难评分方面的症状改善相同，但IPC组在1年内的总住院天数更少。IPC组有更多不良事件，主要是导管堵塞和胸膜感染，但严重不良事件无显著差异。随后的研究同样表明，IPC是MPE门诊管理的一个良好选择。一项2016年的前瞻性研究比较了四种治疗方法的患者报告结局和呼吸困难评分，发现各组之间无显著差异，因此得出结论，如果倾向于门诊管理，可以使用IPC。2017年的跨国AMPLE研究进一步证实了这一点，表明接受IPC治疗的患者比接受ICD和滑石粉治疗的患者住院天数减少2.92天，且IPC组同侧所需的胸膜操作更少。此外，OPTIMUM研究显示，在长达90天内，IPC或ICD加滑石粉在改善生活质量方面效果相当。

尽管IPC已显示出良好的症状控制效果，但其背景下的胸膜固定术发生率仅为15-25%左右。这就提出了不同引流策略是否能导致更高的自体胸膜固定术率的问题。ASAP试验前瞻性比较了IPC患者每日引流与隔日引流，发现每日引流组有47%的病例实现了自体胸膜固定术，而隔日引流组为24%。AMPLE2研究同样发现，每日引流在6个月时的自发胸膜固定术率为44.2%，而症状性引流在此时间点的自体胸膜固定术率仅为15.9%。然而，该研究发现两组在症状上没有差异。

IPC的具体风险源于其作为永久性管路的性质以及相关的感染风险。然而，感染风险很低，只有不到5%的患者会发生胸膜感染。这些感染通常可以通过一个疗程的抗生素治疗，但可能需要移除IPC。其他风险包括高达10%的患者可能形成分隔，以及肿瘤沿管路种植，尤其是在间皮瘤中。有些患者可能会觉得留置管线的外观和心理影响是种负担，尽管对此影响的研究有限。一项小型单中心研究发现，患者可能变得依赖护理人员，并且由于IPC的存在，他们可以进行的活动可能显著减少。

IPC为MPE的管理提供了一个极好的选择。对于倾向于症状控制和避免住院，特别是预后较短的患者，可以将其作为一线措施。它们通常是安全的，可以由患者、家属或社区护士在家中进行管理。2020年的Cochrane综述支持这一点，表明其在呼吸困难控制方面与滑石粉喷洒法和滑石粉浆法相当，并且需要重复侵入性胸膜操作的风险较低。如下所述，它们也可以提供给NEL患者。然而，约15-25%的基线胸膜固定术率意味着，对于以预防积液为目标的患者，应考虑其他选择。对于高液体输出的患者，可以考虑IPC，尽管尚无研究将其与ICD插入或其他治疗策略进行比较。然而，一些研究在将患者分组随机化时使用了输出量，表明这可能是一个难以管理的患者群体。

Chemical pleurodesis

传统上，MPE治疗的主要目标是胸膜固定术。实现此目标的主要方法是将硬化剂引入胸膜腔。已经研究了广泛的硬化剂选择，包括滑石粉、细菌产物、抗生素、防腐剂等。研究方法和结局的显著异质性使得进行有意义的荟萃分析具有挑战性，尽管2020年的Cochrane研究检查了不同的胸膜固定术选择。这表明滑石粉浆法和滑石粉喷洒法可能具有最低的胸膜固定术失败率。该综述还发现滑石粉的不良反应最低，尽管总体上硬化剂具有良好的不良事件特征。

Intercostal chest drain and chemical pleurodesis

硬化剂注入的主要途径是通过ICD。首先放置ICD以引流积液，随后注入硬化剂。ICD加滑石粉的有效率为65-90%，且严重并发症发生率低，这使得这种方法成为明确管理患者MPE的一个潜在好选择。此外，有大量关于该技术的已发表数据，这意味着临床医生可以掌握准确的数据，帮助患者做出明智的决定。

相比之下，关于胸管尺寸影响的文献呈现了相互矛盾的结果。在该领域最大也是唯一的多中心随机对照试验(RCT) TIME1试验中，使用小口径管(12F)被发现劣于大口径引流管。虽然小口径管组的疼痛评分较低，但这达到了统计学显著性而非临床显著性。两组之间的不良事件和全因死亡率无显著差异。相反，一项荟萃分析发现，在胸膜固定术成功率、疼痛或并发症方面，小口径和大口径引流管之间无显著差异。研究结果的差异可能部分解释了TIME1试验中小口径组无法接受滑石粉的患者数量更多，以及管道移位（从而导致液体引流减少）的发生率更高。最后，并且与患者特别相关的是，在任何可用的RCT中，都缺乏关于管径对住院时间影响的数据。

滑石粉注入最常报告的副作用是发热和疼痛。相比之下，最令人担忧的不良事件是滑石粉的促炎作用引发的急性呼吸窘迫综合征。一旦认为这是这种治疗的常见结局，一项大型荟萃分析（n=4482）结合一项滑石粉结局的前瞻性队列研究（n=558）确定了零例ARDS发生。较小的研究和已发表的服务评价论文也确定了0-4%的低发生率。

关于硬化剂注入时机对住院时间(LoS)的影响，已通过一系列小型单中心研究进行了探索，这些研究评估了硬化剂注入前后引流的最佳持续时间。两项研究表明，在硬化剂注入后采用较短的引流时间（12小时或24小时）与常规护理相比，胸膜固定术成功率相同，且LoS缩短。结合使用较短的前后硬化剂引流技术的组合方法也确定了较短的LoS，且未损害胸膜固定术成功率。因此，有相当大的空间进行更稳健的研究来优化这种MPE治疗方法，以使其对患者更具吸引力。

一部分患者对滑石粉无反应，这就提出了下一步该怎么做的问题。探索这个问题的研究非常少，因此应与每位患者仔细考虑各种选择。有重复滑石粉注入成功的病例报告，并且有可能尝试不同的药物。或者，观察等待或放置IPC可能是最谨慎的选择。

如上所述，使用ICD和硬化剂需要MPE患者住院。考虑到患者群体通常预后不良，这是一个显著的缺点，因此对于预期寿命极短的患者，这种治疗途径可能不合适，因为研究检查ICD加滑石粉的平均LoS为4-15.4天。

Local anaesthetic thoracoscopy and talc poudrage

局部麻醉胸腔镜(LAT)，也称为内科胸腔镜，既为不明原因积液提供了诊断性检查，也通过机械性破坏分隔为MPE提供了确定性治疗的机会。该技术允许进行滑石粉喷洒和IPC置入。滑石粉喷洒的成功胸膜固定术频率约为80%。这与通过一次程序和一次住院即可诊断和治疗患者的机会相结合，使得LAT和喷洒术对患者和临床医生来说成为一个有吸引力的选择。

尽管LAT在进入胸壁放置设备和放置装置方面与其他操作有相似的风险，但患者需要以侧卧位躺卧相当长的时间。他们还必须能够耐受所需的镇静及相关风险。这对于一些更虚弱的患者来说可能过于艰巨，从而缩小了适合通过这种方法管理的患者范围。

Local anaesthetic thoracoscopy and talc poudrage vs ICD and talc slurry

帮助患者了解MPE治疗选择的关键不仅在于理解每种方法，还在于了解它们如何比较。滑石粉喷洒术(TP)与滑石粉浆法(TS)的比较一直是众多研究的主题。这具有挑战性，因为几项试验中的滑石粉喷洒术队列通常是全身麻醉下的电视辅助胸腔镜手术(VATS)，而非LAT，而且LAT本身通常涉及额外的程序，如破坏分隔，使得难以确信结局差异是否真正归因于滑石粉的给药方式。

TAPPS研究是一项多中心RCT，比较了330名MPE患者中ICD加滑石粉浆法与LAT加滑石粉喷洒法。作者证明在胸膜固定术失败、不良事件、生活质量或住院时间方面无显著差异。其他小组的工作也支持这一点，同样发表了胸膜固定术成功率无显著差异，总体不良事件发生率、胸痛、生活质量、呼吸困难或住院时间无显著差异。虽然Dressler及其同事（2005年）一项类似的关于ICD加TS与TP的影响研究也发现胸膜固定术成功率无显著差异，但确实报告了TP组的呼吸并发症发生率更高。由于该组患者接受了全身麻醉进行胸腔镜检查，这一发现对于使用LAT的医院来说可能不太相关。然而，BTS的一项综述确实注意到，与ICD加TS相比，LAT加TP的每患者并发症发生率更高。最后，Dressler等人的研究在事后分析中确实显示，在乳腺癌和肺癌患者中，TP的胸膜固定术成功率存在统计学显著差异，表明未来在这些患者群体中进行研究可能有益。

2020年的一项Cochrane综述考察了MPE的最佳干预措施，主要结局是胸膜固定术成功。表2显示了不同干预措施和硬化剂的胸膜固定术失败比值比和每100例失败数，表明在偏倚风险低的研究中，TP和TS具有相似的失败率。该综述在完整的TAPPS报告发布之前发表，并确定了所有临床和统计学结局的显著异质性。

Local anaesthetic thoracoscopy and indwelling pleural catheter

在LAT手术过程中可以置入IPC以辅助液体管理。该领域唯一的RCT是TACTIC研究。虽然完整报告尚未发表，但初步数据确定，在LAT和TP时结合IPC置入，与单独LAT和TP组相比，减少了对进一步胸膜程序的需求，且并发症或疼痛评分无显著差异。然而，该实验组的胸膜固定术率低于滑石粉喷洒术已发表的可比数据。

支持在LAT时置入IPC可行性的是两项小型非随机前瞻性观察试验，它们相反地报告了高胸膜固定术率（均高于90%），此外还有短住院LOS（≤3天）、更好的术后呼吸困难、并发症极少以及能够在6-7.54天的中位时间内移除IPC。

IPC with talc

硬化剂也可以通过IPC输送以实现液体预防。迄今为止，这方面的主要证据来自2018年的IPC-plus试验，该试验研究了154名IPC置入后无肺陷闭的患者。在10天时使用胸部X光片排除了NEL，随后将患者随机分组，通过其IPC接受滑石粉浆或安慰剂，主要结局是35天后的成功胸膜固定术。滑石粉组有43%的成功率，而安慰剂组为23%，两组的不良事件无显著差异。这表明滑石粉可能是已放置IPC患者的一个选择，但与其他方法相比，IPC的胸膜固定术率仍然较低。

Biomarkers to guide treatment success

能够预测通过ICD或IPC进行胸膜固定术成功与否的生物标志物，将有助于在与患者讨论治疗方案时指导对话。不幸的是，该领域缺乏大型前瞻性研究来实现这一点。2020年最大的系统综述表明，低胸液LDH、高胸液葡萄糖和高胸液pH值可能最有利于预示滑石粉胸膜固定术成功。一项对三项研究共232名患者进行的胸液LDH汇总分析发现，成功组和失败组之间的平均差为-726 IU/L（95% CI -1499 至 -43）。六项检查液体pH值的研究发现，成功组的平均差为0.124（0.107 – 0.140）。然而，无论是检查LDH还是pH值的研究，都未能确定可用于预测治疗反应的临界值。五项研究（包括一项荟萃分析）检查了胸液葡萄糖，表明成功组与不成功组相比，平均差为36.6 mg/dL（16.3 – 56.2）。两个小组提出了胸液葡萄糖的潜在临界值，但均未包括其他临床变量或验证队列。其他生物标志物如胸液中性粒细胞、蛋白质和CRP已被研究，但仅在小规模研究中进行，因此无法得出明确结论。

关于预测IPC结局的生物标志物的研究非常少。一项对956名患者的回顾性研究发现，总蛋白、白蛋白水平和嗜酸性粒细胞百分比与自体胸膜固定术率增加相关。然而，建议的临界值预测价值有限。另一项对308名患者的回顾性研究发现，基线体能状态较好且引流后肺复张的患者自体胸膜固定术率更高，但生物标志物与自体胸膜固定术之间无显著关联。然而，同一项研究确实发现，IPC置入前胸液CRP < 15 mg/L可独立预测IPC相关感染，尽管比值比(OR 4.42, 1.26 – 15.52)的95%置信区间较宽。

鉴于数据匮乏以及已进行研究存在局限性，液体生物标志物目前不能用于指导MPE的治疗选择，与患者的讨论应侧重于其他因素。另一个已被探索的因素是胸膜固定术后肺滑动征的影像学生物标志物。SIMPLE试验将313名接受滑石粉胸膜固定术的MPE患者随机分组，接受常规护理，或基于超声上不再能观察到肺滑动征来拔管。研究发现，超声组的住院时间比常规护理组短2天（3天对比，p < 0.0001），两组之间无其他显著差异。尽管这有助于确定拔管和出院的时机，但该研究仍未提供用于指导选择胸膜固定术还是放置IPC的生物标志物。

Systemic anti-cancer therapy and adjunctive therapies for MPE

由于MPE人群的异质性，用于治疗MPE患者的全身抗癌疗法(SACT)范围很广。由于完全缺乏比较SACT与无SACT对MPE控制所需确定性胸膜程序需求的RCTs，因此确定SACT的给药时机及其对MPE的影响十分困难。

就个体肿瘤而言，人们对血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，特别是单克隆抗体贝伐珠单抗，在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)（MPE最常见原因）中的MPE作用特别感兴趣。发现21名接受贝伐珠单抗作为联合化疗一部分的IV期肺腺癌患者中，有15名患者的MPE完全或部分消退，其中12名患者在停止治疗后液体重新积聚。另一项研究记录了接受贝伐珠单抗和化疗的非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)中MPE的“控制”率为92%。然而，该研究对控制率的定义模糊，并指出有7名患者接受了ICD加硬化剂治疗。一项针对86名EGFR突变和获得性EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）耐药NSCLC患者的研究显示，接受贝伐珠单抗联合持续EGFR-TKI治疗或转换化疗的患者，其合并反应率（完全和部分反应）为77.9%，且前者的MPE控制更优。

贝伐珠单抗胸腔内给药也已被研究用于肺癌的MPE控制。在一项非鳞状NSCLC的RCT（n=72）中，胸腔内顺铂组的MPE合并反应率为50%，而顺铂加贝伐珠单抗组为83.3%。Di等人进行了一项针对非鳞状NSCLC的胸腔内贝伐珠单抗II期研究， resulting in 50%的合并反应率。一项小型RCT发现，对于NSCLC，胸腔内给与贝伐珠单抗在MPE控制上优于静脉给药。

在该领域进行更大规模的RCT之前，将没有足够的证据来确定在尝试SACT期间是否可以推迟MPE的确定性管理。因此，指南不推荐这种方法。

Surgery

一些MPE患者可能希望讨论手术治疗方案。考虑到诊断出

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