四种ATTR心脏淀粉样变性治疗方案的疗效比较：网络Meta分析揭示他法米定优势

《European Heart Journal Open》：Relative efficacy of tafamidis, acoramidis, patisiran and vutrisiran in patients with transthyretin cardiac amyloidosis: a network meta-analysis

本刊推荐：针对转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性（ATTR-CA）治疗选择缺乏直接比较的现状，研究人员开展网络Meta分析，比较他法米定、阿可米定、帕特西兰和维特西兰的疗效。结果显示他法米定在改善生存率、减少心血管住院方面表现最佳，维特西兰和阿可米定亦显示显著获益，为临床决策提供重要依据。

　　

在心力衰竭的诊疗领域，转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性（ATTR-CA）正逐渐从罕见病转变为值得临床重视的疾病实体。这种因错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）在心肌沉积所致的疾病，可分为野生型（既往称为"老年性"淀粉样变性）和遗传性两种形式。随着诊断技术的进步，ATTR-CA的检出率显著提升，但治疗选择却长期受限。

直到2018年，他法米定（tafamidis）作为首个针对ATTR-CA的靶向药物获批，才打破了这一困境。该药物通过稳定TTR四聚体结构，阻止淀粉样纤维形成。随后的科研进展更是令人鼓舞：阿可米定（acoramidis）、帕特西兰（patisiran）和维特西兰（vutrisiran）等新药相继在III期临床试验中展现出疗效。其中，帕特西兰和维特西兰作为TTR合成抑制剂，通过基因沉默机制减少TTR蛋白的产生；而阿可米定则与他法米定类似，属于TTR稳定剂。

然而，这些药物之间缺乏头对头的比较研究，使得临床医生在选择治疗方案时面临难题。不同临床试验在设计、入组标准、随访时间和终点定义上存在差异，加之患者基线特征不同，特别是ATTR-ACT试验（评估他法米定）纳入了病情更严重的患者，这些因素都使得直接比较药物疗效变得复杂。

为解决这一临床需求，意大利圣安娜高等学校的Alberto Aimo教授团队在《European Heart Journal Open》上发表了针对ATTR-CA治疗方案的网络Meta分析（NMA）。该研究创新性地采用间接比较方法，综合评估了四种主要药物相对于安慰剂的疗效，并对它们之间的相对有效性进行了排序。

研究人员采用的关键技术方法包括：系统检索截至2024年10月1日已完成的III期临床试验（ATTR-ACT、ATTRIBUTE-CM、APOLLO-B和HELIOS-B）；使用贝叶斯框架下的网络Meta分析方法，通过马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）模拟进行间接比较；主要终点为全因死亡率或心血管住院的复合终点，次要终点包括6分钟步行距离（6MWD）和堪萨斯城心肌病问卷总体评分（KCCQ-OS）的变化；使用累积排名曲线下面积（SUCRA）进行治疗效果排序；并进行了排除ATTR-ACT试验的敏感性分析以验证结果的稳健性。

主要终点结果

分析显示，他法米定和维特西兰（无论是单药治疗还是与他法米定联合）相较于安慰剂均能显著降低全因死亡率或心血管住院的复合风险。他法米定的风险比（HR）为0.69（95% CrI 0.53-0.88），维特西兰单药治疗为0.74（95% CrI 0.58-0.91）。阿可米定也显示出获益趋势（HR 0.76，95% CrI 0.56-1.03）。在间接比较中，虽然他法米定相较于帕特西兰可能具有更大的效应值，但各药物间未见明确的绝对风险降低差异。

次要终点结果

在功能容量和生活质量方面，所有活性治疗均能显著减缓6MWD和KCCQ-OS评分的下降。他法米定在延缓6MWD下降方面表现最优，与安慰剂的差异达59米。在KCCQ-OS评分方面，他法米定（11分）、阿可米定（10分）和维特西兰单药治疗（9分）均显示出显著优势。

治疗排名

SUCRA分析显示，他法米定在主要终点上排名最高（SUCRA=82%），其次是维特西兰单药治疗（70%）。在6MWD变化方面，他法米定同样位居首位（SUCRA=97%），阿可米定次之（69%）。对于KCCQ-OS变化，他法米定（87%）、阿可米定（79%）和维特西兰单药治疗（67%）分列前三。

敏感性分析

当排除ATTR-ACT试验数据后，仅维特西兰（单药或整体）显示出显著的预后获益。这一结果提示，他法米定在主要终点上的优势可能部分源于其试验人群的疾病严重程度较高。

本研究通过严谨的统计方法，首次对ATTR-CA的四种主要治疗方案进行了系统比较。尽管他法米定在多个终点上表现最优，但维特西兰和阿可米定也显示出显著的临床获益，为医生提供了有价值的治疗选择参考。特别值得注意的是，维特西兰的每三月一次皮下给药方案可能改善患者依从性，而不同作用机制药物的联合使用可能带来协同效应，这为未来研究指明了方向。

研究的局限性包括试验间人群差异、随访时间不等和终点定义不一致等。然而，这些结果仍为ATTR-CA的治疗决策提供了重要证据支持。随着更多治疗选择（如单克隆抗体和基因编辑疗法）的研发，未来需要进一步评估各种方案的相对效力和成本效益，以优化ATTR-CA患者的个体化治疗策略。