基于动态苯硼酸酯键和静电相互作用的pH响应型微针用于痛风性关节炎的智能治疗

《Applied Materials Today》：The pH-responsive microneedles based on dynamic phenyl borate ester bonds and electrostatic interaction for the treatment of gouty arthritis

本研究针对痛风长期管理中传统给药方式副作用大、药物浓度不可控等问题，开发了基于动态苯硼酸酯键和静电相互作用的pH响应型微针（MNs）。研究人员通过4-羧基-3-氟苯硼酸修饰羟丙基壳聚糖构建智能载药系统，负载抗炎药秋水仙碱（Col）和降尿酸药尿酸氧化酶（UOX）。实验证明该微针在痛风关节炎病灶弱酸环境下可实现药物智能释放，使Col透皮释放速率提升至正常环境的2.67倍，UOX提升至1.66倍，在大鼠模型中12小时内快速消肿，为痛风患者长期自我管理提供了安全便捷的新方案。

　　

随着生活方式和饮食结构的改变，痛风已悄然成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病，全球发病率逐年攀升且呈现年轻化趋势。这种由嘌呤代谢异常引发的炎症性关节炎，当血液中尿酸浓度持续偏高时，单钠尿酸盐（MSU）晶体会像微小的玻璃碎片般从血液中析出，沉积在关节及周围组织中，激发机体先天免疫反应，导致关节部位出现剧烈疼痛和明显肿胀的急性炎症。更令人担忧的是，长期反复发作的痛风会形成痛风石，进而演变为可能导致患者永久性残疾的慢性痛风性关节炎。

传统口服或注射给药方式存在诸多痛点：患者需要频繁用药导致血药浓度波动大，不仅容易引发皮疹、胃肠道反应等副作用，药物利用率也较低。面对这种需要长期抗炎和降尿酸治疗的慢性疾病，开发一种安全便捷的给药方式成为痛风患者自我管理的关键突破口。

正是在这一背景下，发表于《Applied Materials Today》的研究提出了一种创新解决方案——基于动态苯硼酸酯键和静电相互作用的pH响应型微针。这项研究的巧妙之处在于抓住了痛风病灶的关键特征：与正常生理环境相比，痛风性关节炎发作部位的pH值呈酸性（约5.8-6.5）。利用这一微环境差异，研究团队设计出能够"智能"感知酸碱度变化并调控药物释放的微针系统。

研究人员采用的关键技术方法包括：通过酰胺化反应将4-羧基-3-氟苯硼酸（FCPBA）接枝到聚氨基聚合物（聚赖氨酸PLL和羟丙基壳聚糖HPCS）上制备pH响应材料；利用微模塑法制备具有核壳结构的微针阵列；通过体外透皮实验和大鼠痛风模型评价药物释放性能及治疗效果。实验使用SD大鼠作为动物模型，通过注射MSU晶体诱导急性痛风性关节炎。

材料制备与表征

研究团队成功合成了四种不同接枝率的PLL-FCPBA和三种不同接枝率的HPCS-FCPBA。傅里叶变换红外光谱（FT-IR）和核磁共振氢谱（¹H NMR）分析证实了FCPBA的成功接枝。随着接枝率提高，材料在水中的溶解度逐渐降低，而在酸性条件下的溶解度显著增加，这为pH响应行为奠定了基础。扫描电子显微镜（SEM）显示制备的微针具有完整的锥形结构，针尖尖锐，为穿透皮肤角质层提供了保证。

微针的机械性能与生物相容性

力学测试表明，该pH响应微针能够承受每针约0.58N的力而不发生断裂，足以穿透皮肤屏障。体外细胞毒性实验显示，微针材料对L929细胞无明显毒性作用，细胞存活率超过85%，证明其具有良好的生物安全性。溶血实验进一步证实，微针材料不会引起红细胞破裂，符合生物医学材料的安全性要求。

药物释放性能研究

体外释放实验结果显示，在模拟痛风病灶的弱酸环境（pH=6.0）下，微针中药物的释放速率显著加快。与正常生理pH环境（pH=7.4）相比，秋水仙碱（Col）的透皮释放速率提高了2.67倍，尿酸氧化酶（UOX）的释放速率提高了1.66倍。这种pH响应特性主要归因于动态苯硼酸酯键在酸性条件下的水解以及材料表面电荷变化导致的静电相互作用改变。微针可持续释放药物达48小时，为长期药物管理提供了可能。

体内治疗效果评价

在大鼠痛风模型中，负载Col和UOX的pH响应微针表现出显著的治疗效果。与未治疗组相比，微针治疗组在12小时内即出现明显的肿胀消退，24小时后关节肿胀基本消除。组织病理学分析显示，微针治疗能显著减少炎症细胞浸润和关节组织损伤。血清尿酸水平检测表明，UOX的持续释放有效降低了血尿酸浓度，从源头上控制了痛风的发生发展。

该研究通过巧妙的材料设计和制剂策略，成功开发了一种能响应痛风病灶微环境pH变化的智能微针系统。这种基于动态苯硼酸酯键和静电相互作用的给药平台，不仅实现了药物的按需释放，提高了药物利用率，还减少了因血药浓度波动带来的副作用。更重要的是，这种微针贴片为痛风患者提供了一种无痛、便捷的长期自我管理方式，有望显著改善患者依从性和生活质量。

研究证明，该pH响应微针系统具有良好的机械强度、生物安全性和治疗效果，为痛风及其他慢性炎症性疾病的治疗提供了新思路。未来，这种智能响应型药物递送策略还有望拓展至其他具有特定微环境特征的疾病治疗领域，展现出广阔的临床应用前景。