抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎中利妥昔单抗诱导治疗方案与维持治疗方案的比较：基于真实世界患者数据的ANCA和γ球蛋白水平的药代动力学/药效学建模

首页今日动态人才市场新技术专栏中国科学人云展台
BioHot
云讲堂直播会展中心特价专栏技术快讯免费试用

生物通官微
陪你抓住生命科技
跳动的脉搏

生物通首页 > 今日动态 > 正文

《Early Human Development》：Comparison of rituximab induction and maintenance regimens in anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA)-associated vasculitis: PK/PD modelling of ANCA and gammaglobulin levels in real-world patients

【字体：大中小】 时间：2025年11月05日 来源：Early Human Development 2

编辑推荐：

　　本研究通过PK/PD模型比较了ANCA相关血管炎患者利妥昔单抗不同诱导（4周每周375mg/m2或14天两次1000mg）和维持治疗方案（500mg每6个月或1000mg每4个月）的效果及安全性，结果显示两种诱导方案在6个月时血清ANCA转阴率相近，而维持方案中500mg Q6M（起始时间4个月或6个月）因低免疫球蛋白血症发生率更优，但1000mg Q4M在PR3-ANCA转阴率上更高。研究建议根据疗效与安全性的权重选择个体化治疗方案。

　　在当前医学研究中，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）的治疗策略一直是临床关注的重点。这种疾病通常影响小血管，可能导致严重的器官损害甚至危及生命，因此，找到安全有效的药物治疗方案至关重要。近年来，利妥昔单抗（rituximab）被广泛用于诱导缓解和维持治疗，其疗效和安全性成为研究的核心。然而，对于不同剂量和频率的治疗方案，缺乏直接的临床比较研究，这使得在个体化治疗中面临一定的挑战。本文旨在通过药代动力学-药效动力学（PK/PD）模型，分析利妥昔单抗在AAV患者中的最佳诱导和维持剂量方案，以优化治疗效果并减少不良反应。

### 研究背景

AAV是一种自身免疫性疾病，常见类型包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）以及嗜酸性粒细胞血管炎伴肉芽肿（EGPA）。这些疾病的发病机制涉及ANCA对中性粒细胞的攻击，进而导致血管炎症和组织损伤。传统的治疗方法通常包括糖皮质激素（GCs）和环磷酰胺（cyclophosphamide）的联合使用，但利妥昔单抗作为一种靶向B细胞的生物制剂，已被证明在诱导缓解方面具有显著优势。

利妥昔单抗在AAV中的使用包括两种诱导方案：一种是每周注射375 mg/m2，持续4周；另一种是间隔两周注射两次1000 mg的方案（D0-D14）。诱导治疗后，维持治疗通常在4至6个月开始，以防止疾病复发。目前的维持方案包括每6个月注射500 mg（Q6M）或每4个月注射1000 mg（Q4M）。尽管这两种方案在预防复发方面表现出色，但它们之间的直接比较尚未进行。此外，ANCA和γ球蛋白（gammaglobulins）作为评估利妥昔单抗疗效和安全性的潜在替代标志物，其动态变化在临床决策中具有重要意义。

### 方法与模型构建

本研究基于真实世界患者的临床数据，构建了利妥昔单抗的PK/PD模型，结合了血浆浓度、ANCA水平和γ球蛋白水平。研究共纳入121名AAV患者，收集了296个血浆利妥昔单抗浓度数据点、439个ANCA水平数据点以及559个γ球蛋白数据点。通过使用1000名虚拟患者进行模拟，研究比较了不同剂量和频率的治疗方案，以评估其在诱导和维持阶段的临床效益。

在PK模型中，研究者采用了双室模型，通过非线性混合效应模型（population approach）对利妥昔单抗的浓度-时间数据进行建模。该模型包括中央室（V1）和外周室（V2），以及线性消除的清除率（CL）和室间清除率（Q）。此外，研究还测试了非线性或时间依赖性清除率对模型参数的影响，发现其对参数估计的精度影响较大，因此未采用这些模型。在PD模型中，研究者采用间接响应模型，以描述利妥昔单抗对γ球蛋白合成速率的抑制作用，同时测试了线性与Imax函数对模型的影响。

### 主要发现

研究结果显示，两种诱导方案在6个月内达到血清学缓解和γ球蛋白减少的患者比例相似。具体而言，375 mg/m2每周注射方案在6个月时达到50%的血清学缓解率，而1000 mg D0-D14方案达到55%的缓解率。对于PR3-ANCA和MPO-ANCA，两种方案在6个月时分别达到46%和50%的缓解率，与之前的研究结果一致。

在维持治疗阶段，1000 mg每4个月注射的方案（RITAZAREM）相比每6个月注射500 mg的方案（MAINRITSAN），在24个月时达到更高的血清学缓解率。具体而言，RITAZAREM方案在24个月时达到79%的MPO-ANCA缓解率和77%的PR3-ANCA缓解率，而MAINRITSAN方案分别为59%和46%。然而，1000 mg Q4M方案也伴随着更高的γ球蛋白减少风险，即29%的患者在24个月时出现血清γ球蛋白水平低于4 g/L的情况。相比之下，500 mg Q6M方案（无论从第4个月还是第6个月开始）在24个月时的γ球蛋白减少率仅为10%。因此，尽管RITAZAREM方案在疗效上更具优势，但其安全性较差，而MAINRITSAN方案则在风险与效益之间达到了更好的平衡。

为了更全面地评估不同方案的临床价值，研究引入了临床效用评分（clinical utility score），该评分综合考虑了疗效和安全性。评分公式为：效用 = ω_eff * P_eff + ω_tox * (1 - P_tox)，其中ω_eff和ω_tox分别代表疗效和毒性的权重，P_eff和P_tox分别代表达到血清学缓解和出现低γ球蛋白的患者比例。在初始模型中，ω_eff和ω_tox均被设定为0.5，因此两种方案的效用评分相近。然而，当对安全性给予更高的权重时，500 mg Q6M方案的效用评分显著高于1000 mg Q4M方案。反之，若对疗效给予更高权重，则1000 mg Q4M方案在PR3-ANCA患者的缓解率上更具优势。

此外，研究还对不同维持方案的成本进行了分析。根据法国的医疗费用标准，500 mg Q6M方案的总成本最低，仅为€10,424，而1000 mg Q4M方案的总成本为€16,560。因此，从经济角度来看，500 mg Q6M方案可能更适合广泛推广。

### 模型的验证与分析

研究者通过非参数Bootstrap方法（n=200）评估了模型的稳定性，并通过预测校正的视觉预测检查（pcVPC）验证了模型的预测能力。结果显示，模型在描述利妥昔单抗浓度-时间曲线、γ球蛋白水平和ANCA水平方面均表现良好。对于γ球蛋白，模型预测的浓度下降比例与实际观察值相符，表明模型能够准确反映药物对γ球蛋白的抑制作用。对于ANCA，模型在6个月时预测了较高的缓解率，这与临床试验数据一致，进一步验证了模型的可靠性。

在协变量分析中，研究发现性别和年龄对利妥昔单抗的清除率（CL）有显著影响。女性患者的CL比男性低20%，而72岁患者的CL相比58岁患者的CL降低了7.3%。体重（BW）则对中央室体积（V1）有显著影响，93 kg的患者相比69 kg的患者，其V1增加了24%。此外，C反应蛋白（CRP）水平与基线ANCA水平呈正相关，表明炎症程度可能影响ANCA的动态变化。

### 讨论与临床意义

研究结果表明，两种诱导方案在疗效和安全性方面具有相似的表现，因此在实际临床中，可以根据患者的个体情况选择其中一种。对于维持治疗，尽管1000 mg Q4M方案在缓解率上更优，但其更高的安全性风险可能限制其应用。因此，500 mg Q6M方案可能更适合大多数患者，尤其是在考虑风险与效益的平衡时。

此外，研究还探讨了不同维持方案的临床效用评分。当安全性权重增加时，500 mg Q6M方案的效用评分显著高于1000 mg Q4M方案。这提示在临床决策中，如果患者对感染风险较为敏感，可能需要优先选择500 mg Q6M方案。相反，如果患者对疾病复发的风险更为担忧，1000 mg Q4M方案可能是一个更优的选择。

然而，本研究也存在一定的局限性。例如，未考虑抗药物抗体（ADA）对PK/PD的影响，这可能会影响药物的暴露水平和疗效。此外，研究主要依赖于血清学标志物，未与临床数据（如复发或严重感染）进行直接关联。未来的研究可以进一步收集ADA水平以及临床结局数据，以更全面地评估药物疗效和安全性。

### 未来展望

尽管本研究提供了重要的PK/PD数据，但其结论仍需在前瞻性临床试验中进一步验证。此外，由于当前模型仅考虑了治疗期间的PK/PD关系，未涉及患者的长期健康变化，因此在进行更广泛的经济分析时，可能需要结合健康状态转移模型。未来的研究可以探索将ANCA和CD19+作为更全面的疗效标志物，以进一步优化治疗方案。

总之，本研究通过PK/PD模型分析了利妥昔单抗在AAV患者中的疗效和安全性，并为临床决策提供了重要的依据。研究结果显示，两种诱导方案在6个月内达到相似的缓解率，而维持方案中，500 mg Q6M方案在平衡疗效和安全性方面表现更优。这一发现为医生和患者在选择治疗方案时提供了科学支持，有助于提高治疗效果并减少不良反应。

热点排行

新闻专题

联系信箱：

粤ICP备09063491号