基于通路分析与关键基因筛选解析牛乳成分的遗传基础

《Ecological Genetics and Genomics》：Deciphering the genetic basis of milk composition in cattle through pathway analysis and identification of key genes

本研究针对奶牛育种中乳成分性状同步改良的难题，通过整合1724个乳成分相关基因，采用SuperExactTest多集合交集分析鉴定出130个共性基因，并利用g:Profiler通路分析发现39条显著通路（P<0.009），包括PI3K-Akt信号通路等。通过Cytoscape筛选出IGF1R、IGF2等10个枢纽基因，为多性状基因组选择提供了新靶点，对提升乳品质育种策略具有重要价值。

　　

牛奶作为重要的营养食品，其成分构成直接决定了乳制品的品质与经济价值。在奶牛育种领域，乳成分性状（Milk Composition Traits, MCT）——包括乳脂产量（Milk Fat Yield, MFY）、乳脂率（Milk Fat Percentage, MFP）、乳蛋白产量（Milk Protein Yield, MPY）和乳蛋白率（Milk Protein Percentage, MPP）——一直是育种专家关注的焦点。这些性状不仅直接影响牛奶的营养价值，更是乳业质量定价体系的核心指标。然而，这些性状间存在复杂的遗传相关性，例如乳蛋白率与乳脂率呈现高度正相关，这为育种工作带来了巨大挑战：如何实现多个性状的同步遗传改良？传统的选育方法往往难以兼顾各性状间的平衡，因此，深入解析乳成分性状的共享遗传机制，成为突破当前育种瓶颈的关键。

此前，全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies, GWAS）已鉴定出大量与乳成分相关的基因，但这些基因如何通过协同作用调控不同性状，其背后的通路网络与核心调控基因仍不清晰。为回答这一问题，由Heydar Ghiasi、Majid Khaldari、Reza Taherkhani和Navid Ghavi Hossein-Zadeh组成的研究团队开展了一项系统性的生物信息学研究，旨在通过多集合交集分析、通路富集和基因网络构建，揭示调控乳成分性状的共同遗传基础。该研究成果发表于《Ecological Genetics and Genomics》，为奶牛基因组选择提供了新的理论依据和候选靶点。

本研究主要采用以下关键方法：首先从动物QTL数据库（Animal QTL Database）系统收集截至2022年10月10日已报道的与牛乳成分性状相关的基因，共整合1724个基因，涵盖多个奶牛品种。接着，利用R语言包SuperExactTest进行多基因集合的统计学交集分析，鉴定不同性状间的共享基因。随后，通过g:Profiler工具对共享基因进行通路富集分析，识别显著调控通路。最后，借助Cytoscape软件及其插件cytoHubba构建基因互作网络并筛选枢纽基因。

基因收集

研究人员从动物QTL数据库中提取了与MFY、MPY、MFP、MPP四个性状显著相关的基因，最终获得1724个基因。各性状对应的基因数量在393（MFP）至451（MFY）之间，为后续分析奠定了基础。

结果

基因集合交集分析显示，四个性状间存在显著的基因重叠，共鉴定出130个共享基因。通路富集分析发现39条显著通路（P<0.009），其中PI3K-Akt信号通路、生长激素（Growth Hormone, GH）信号通路、IGF1R触发的SHC相关事件、黏着斑通路以及多种胶原蛋白相关通路最为突出。基因网络分析进一步筛选出10个枢纽基因，包括IGF1R、IGF2、LEP、IGF1、PDGFRB、GH1、ERBB2、GHR、PTK2和CDKN1A，这些基因在调控乳成分合成网络中处于核心地位。

讨论

本研究从遗传学角度阐释了乳成分性状间的共享调控机制。高频重叠基因的存在说明多性状间存在广泛的基因多效性（pleiotropy）。PI3K-Akt等通路的富集提示这些通路通过协调细胞增殖、代谢与合成过程，共同影响乳脂与乳蛋白的沉积。枢纽基因如IGF1R、GHR等已知参与乳腺发育与泌乳调节，本研究进一步确认其在多性状协同调控中的核心作用。

结论

该研究系统鉴定了影响牛乳成分性状的共性基因与关键通路，并筛选出10个枢纽基因。这些基因为多性状基因组选择提供了重要候选靶点，有望在育种实践中实现乳成分性状的同步遗传增益。未来需通过功能实验验证这些基因的具体作用机制，并探索其在实际育种中的应用潜力。

CRediT authorship contribution statement

作者贡献声明显示，Heydar Ghiasi负责课题构思、项目管理与论文审校；Majid Khaldari、Reza Taherkhani和Navid Ghavi Hossein-Zadeh共同参与数据分析和论文撰写。

Competing interests

作者声明无利益冲突。

Ethics approval and consent to participate

本研究未涉及人类或动物实验。

Availability of data and materials

研究数据均可在论文正文及补充材料中获取。

Acknowledgements

研究感谢Payame Noor大学提供的经费支持。