Abemaciclib联合伊立替康和替莫唑胺在儿童和年轻成人复发/难治性实体瘤中的II期推荐剂量：JPCS研究（A部分）结果

《EJC Paediatric Oncology》：Recommended phase 2 dose for abemaciclib in combination with irinotecan and temozolomide in pediatric and young adult patients with relapsed/refractory solid tumors: Results from JPCS Study (Part A)

本研究针对儿童和年轻成人复发/难治性实体瘤预后极差的临床难题，开展了Abemaciclib（CDK4/6抑制剂）联合伊立替康和替莫唑胺的I期剂量探索研究（JPCS）。研究成功确定了该联合方案的II期推荐剂量（RP2D）为55 mg/m2 BID，其安全性可管理，并显示出初步抗肿瘤活性，为这一难治人群提供了新的潜在治疗选择。

　　

对于罹患复发或难治性恶性实体瘤的儿童和年轻成人患者而言，临床治疗面临着巨大的挑战。尽管现代医疗技术不断进步，但这类患者一旦出现复发，其5年生存率往往低于30%，预后极其黯淡。标准治疗方案通常将化疗与靶向药物相结合，然而，寻找能够与化疗产生协同作用的新型治疗方案，成为改善这些年轻患者生存状况的迫切需求。在此背景下，细胞周期抑制策略，特别是靶向细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6，被认为是一种有潜力增强化疗疗效的合理策略。

Abemaciclib正是一种口服的、强效且高选择性的CDK4/6小分子抑制剂。CDK4/6是细胞通过G1期进入S期检查点的关键调控因子。Abemaciclib通过抑制CDK4/6对视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白的磷酸化，导致细胞周期停滞在G1期，进而诱导细胞衰老和凋亡。该药物已在某些类型的乳腺癌中获得批准，无论是作为单药治疗还是与内分泌治疗联合应用。值得注意的是，许多儿科癌症都存在细胞周期蛋白D-CDK4/6通路的遗传学异常，这可能使它们对CDK4/6抑制敏感。例如，横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤等肿瘤中经常报道有CDKN2A/B缺失以及CCND2、CCND3、CDK4扩增等改变。临床前研究尤其令人鼓舞，在尤文氏肉瘤模型中，Abemaciclib与伊立替康和替莫唑胺联合使用时，观察到了疾病稳定和肿瘤消退的效果。基于这些科学依据和CDK4/6通路异常在儿科肿瘤中的普遍性，研究人员决定评估在儿科实体瘤治疗中常用的化疗骨架——伊立替康和替莫唑胺的基础上，加用Abemaciclib的安全性和可行性。这项研究的结果发表在《EJC Paediatric Oncology》上。

为了评估Abemaciclib联合化疗在儿科患者中的可行性，研究人员设计并实施了一项名为JPCS（临床试验编号NCT04238819）的多中心、开放标签的Ib期研究。该研究采用经典的“3+3”剂量递增设计，共计划了4个Abemaciclib的剂量水平（55, 70, 90, 和 115 mg/m²，每日两次）。研究招募了年龄≤18岁、患有复发/难治性恶性实体瘤（包括中枢神经系统肿瘤）且对标准治疗无效的患者。所有患者均接受固定剂量的静脉注射伊立替康（50 mg/m²/天，第1-5天）和口服替莫唑胺（100 mg/m²/天，第1-5天），同时联合不同剂量的Abemaciclib（每日两次），以21天为一个治疗周期。研究的主要目标是确定联合用药的推荐II期剂量（RP2D），判定依据是剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）和药代动力学（PK）数据。次要终点包括安全性评估和初步抗肿瘤活性。研究过程中，通过定期影像学检查（使用RECIST v1.1或针对中枢神经系统肿瘤的RANO标准）评估肿瘤反应，并通过频繁的血液学、临床生化检查和药代动力学采样来密切监测安全性和药物暴露水平。统计 analyses 主要采用描述性统计方法。

3.1. 患者

研究共入组了20名患者，中位年龄为12岁（范围7-17岁）。最常见的诊断是中枢神经系统肿瘤（n=12）。患者既往接受过的中位治疗线数为3线（范围1-9线）。患者基线特征在不同剂量组间基本平衡。

3.2. 治疗

7名患者接受了70 mg/m²剂量（队列A1）的Abemaciclib治疗，13名患者接受了55 mg/m²剂量（队列A-1）的治疗。在队列A1中，有2名患者因治疗相关不良事件（分别为2级结肠炎和4级中性粒细胞减少症）而中止治疗。在队列A-1（RP2D剂量组），患者治疗持续时间更长，有5名患者接受了超过12个周期的治疗，其中2名患者甚至完成了27个周期。另有3名患者在完成12个周期化疗后，停用了伊立替康和/或替莫唑胺，但继续接受Abemaciclib单药治疗，周期数分别达到16、21和35个。

3.3. 剂量限制性毒性

剂量递增阶段是确定RP2D的关键。在70 mg/m²剂量组（队列A1），5名可评估DLT的患者中有3名（60%）经历了DLT，均为持续时间较长的4级中性粒细胞减少症。基于此，剂量被降低至55 mg/m²（队列A-1）。在该剂量下，6名可评估DLT的患者中仅有1名（17%）经历了DLT（4级血小板减少症）。在随后的扩展队列中，6名可评估患者均未出现DLT。因此，基于安全性和后续的药代动力学数据，55 mg/m²每日两次被确定为Abemaciclib与伊立替康和替莫唑胺联合使用的最大耐受剂量（MTD）和推荐II期剂量（RP2D）。

3.4. 安全性

在RP2D（55 mg/m²）剂量下，所有13名患者均经历了治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的TRAE是腹泻（92%）、中性粒细胞减少症（77%）、血小板减少症（62%）和贫血（62%）。最常见的3/4级TRAE是中性粒细胞减少症（62%），以及血小板减少症、白细胞减少症和贫血（各占31%）。与70 mg/m²剂量组相比，55 mg/m²剂量组的3/4级TRAE发生率更低（77% vs 100%），特别是严重不良事件（SAE）和血液学毒性（如发热性中性粒细胞减少症）的发生率也更低。腹泻虽然常见，但多数为低级别，可通过剂量暂停和洛哌丁胺等止泻药进行管理。肝功能异常（如ALT、AST升高）发生率较低且均为低级别。总体而言，RP2D剂量的安全性特征是可预测和可管理的。

3.5. 暴露情况

两个剂量组患者接受各研究药物治疗的中位周期数均为4个周期。但在RP2D剂量组，患者的治疗持续时间范围更广（2-35个周期），且Abemaciclib的平均剂量强度更高（中位相对剂量强度94% vs 70%），剂量中断和减量的发生率也更低，这表明55 mg/m²剂量的耐受性更好，能使患者获得更持续的治疗暴露。

3.6. 药代动力学

药代动力学分析显示，在RP2D（55 mg/m²）剂量下，Abemaciclib在稳态时的血浆谷浓度维持在约100 ng/mL，其最大浓度（C_{max）和暴露量（AUC）均落在临床前和成人临床研究中与疗效相关的浓度范围内。此外，在不同年龄和体表面积的患者中，Abemaciclib的暴露量相似，支持了按体表面积（mg/m²）给药的策略。分析还表明，Abemaciclib的加入并未对伊立替康和替莫唑胺的药代动力学产生具有临床意义的药物间相互作用。}

3.7. 肿瘤反应

尽管本研究主要目的并非评估疗效，但仍观察到了令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。在RP2D剂量组（n=13）中，有1名横纹肌肉瘤患者获得了完全缓解（CR），并接受了长达35个周期的治疗。虽然没有观察到部分缓解（PR），但有6名患者（46%）实现了疾病稳定（SD）。在70 mg/m²剂量组（n=7）中，有5名患者（71%）达到疾病稳定。RP2D剂量组的临床获益率（CR+PR+SD≥6个月）为31%。中位无进展生存期（PFS）在两个队列中均为2.6个月。

JPCS研究成功地确立了Abemaciclib与伊立替康和替莫唑胺联合用于儿童和年轻成人复发/难治性实体瘤治疗的推荐II期剂量为55 mg/m²，每日两次。该剂量下的安全性特征是可管理的，与各药物已知的安全性一致，且未发现意外的叠加毒性。药代动力学数据证实了给药方案的合理性，Abemaciclib的暴露量达到了预期有效的水平。

讨论部分重点探讨了本研究的几个重要意义。首先，与Abemaciclib在儿科患者中作为单药治疗时较高的MTD（130 mg/m²）相比，本研究联合化疗的RP2D显著降低，这突出了化疗药物带来的叠加毒性，也说明在联合治疗方案中需要仔细权衡剂量以平衡疗效和安全性。其次，研究观察到的初步疗效信号，特别是在RP2D剂量组中出现的完全缓解和一定的疾病控制率，对于经过多线治疗、预后极差的难治性患者群体而言，具有重要的临床意义，为后续研究提供了依据。此外，讨论还触及了一个重要的科学问题：即CDK4/6抑制剂诱导的G1期阻滞理论上可能与依赖细胞增殖的S期或M期特异性化疗药物（如伊立替康、替莫唑胺）产生拮抗作用。然而，本研究和之前的临床前数据提示，Abemaciclib可能通过损害DNA修复机制等途径，反而使肿瘤细胞对DNA损伤剂更为敏感，从而产生协同作用。这为这种联合策略的合理性提供了支持，但未来研究仍需进一步探索最佳的给药顺序和时序，以最大化协同效应并最小化潜在拮抗。

总之，JPCS研究作为首个报道CDK4/6抑制剂与伊立替康和替莫唑胺联合用于儿科患者的研究，为治疗这一挑战性人群开辟了新的途径。研究确立的RP2D为后续的II期临床研究（例如在尤文氏肉瘤和高级别胶质瘤患者中进行的研究）奠定了基础。这些后续研究将更全面地评估该联合方案的疗效，并可能探索基于生物标志物的患者选择策略，最终有望为这些年轻的生命带来新的希望。