BRAF/MEK抑制剂相关肌炎罕见病例：以雷诺现象为首发表现的转移性黑色素瘤治疗启示

《Rheumatology Advances in Practice》：P074?Possible BRAF and MEK inhibitor–associated myositis presenting with Raynaud’s phenomenon in a patient with metastatic melanoma

本刊推荐：研究人员针对靶向治疗免疫相关不良反应的识别难题，开展BRAF/MEK抑制剂诱发肌炎的病例研究。通过多模态诊断技术证实药物相关性肌炎的存在，为临床早期识别与干预此类罕见并发症提供重要依据，凸显肿瘤治疗中跨学科协作的重要性。

　　

随着精准医疗时代的到来，靶向药物为晚期肿瘤患者带来了新的希望。BRAF抑制剂（达拉非尼）和MEK抑制剂（曲美替尼）的组合方案已成为BRAF V600突变型转移性黑色素瘤的标准治疗选择。然而，这些靶向药物在发挥抗肿瘤作用的同时，也可能引发一系列免疫相关不良反应，其中药物相关性肌炎作为一种罕见但严重的并发症，正逐渐引起临床医生的关注。

在肿瘤治疗领域，免疫检查点抑制剂相关的免疫不良反应已有较多报道，但针对BRAF/MEK抑制剂引发的肌炎认识仍显不足。这类并发症的临床表现多样，早期症状不典型，容易造成诊断延误，进而影响患者的生活质量和治疗效果。特别是在年轻患者中，如何准确识别药物相关肌炎并与原发性肌病、副肿瘤综合征等疾病进行鉴别诊断，成为临床实践中的重要挑战。

《Rheumatology Advances in Practice》报道的一例特殊病例为这一领域提供了重要见解。该研究详细描述了一名23岁女性转移性黑色素瘤患者，在接受达拉非尼和曲美替尼治疗数月后出现雷诺现象和进行性肌无力症状的完整诊疗过程。

研究人员通过多学科协作的模式，采用了一系列关键技术方法开展诊断与评估。病例分析基于详细的临床观察和实验室检查，包括肌酸激酶（CK）水平监测、自身抗体检测（ANA、抗-Ro）、影像学评估（上肢肌肉MRI和脊柱MRI）以及电生理检查（EMG）。确诊依据来自开放性肌肉活检的组织病理学分析，同时通过CT扫描排除肿瘤复发可能。治疗反应评估则结合临床症状改善情况和生化指标变化进行综合判断。

病例描述

患者为年轻女性，2023年11月确诊左侧腹股沟恶性黑色素瘤，接受达拉非尼和曲美替尼靶向治疗。2024年6月出现雷诺现象伴手指轻微溃疡和脱屑，随后发展为进行性近端上肢无力、颈伸肌无力和吞咽困难。实验室检查显示CK升高至835 U/L，自身抗体ANA阳性（1:400，斑点型）伴抗-Ro阳性。

诊断评估

影像学检查发现近端肌肉对称性水肿但无坏死征象，肌电图证实活动性肌炎以右三角肌最为明显。肌肉活检显示典型的肌病性改变：肌纤维大小变异、变性/再生纤维、内膜纤维化、PAS阳性空泡化纤维、血管周围淋巴细胞浸润、MHC I类分子在肌膜上调和膜攻击复合物（C5b-9）沉积。

治疗与转归

患者接受静脉甲基泼尼松龙后续口服泼尼松（2.5 mg/日）和霉酚酸酯（1.5 g/日）治疗，同时使用西地那非（25 mg/日）改善雷诺现象。治疗后吞咽困难缓解，肌无力显著改善，CK水平恢复正常。

讨论与分析

本病例展示了BRAF/MEK抑制剂可能诱发免疫介导性肌炎的完整证据链，包括时间关联性、特征性组织学改变和治疗反应。与其他药物性肌炎不同，该病例以雷诺现象为首发表现，随后出现典型肌炎症状，提示临床医生需要警惕这种非典型表现模式。

研究结论强调，虽然BRAF/MEK抑制剂相关的免疫并发症较为罕见，但其临床意义重大。早期识别、及时停药和启动免疫抑制治疗可显著改善预后。肌肉活检在鉴别诊断中具有不可替代的价值，其特征性表现包括MHC I类分子上调、膜攻击复合物沉积等有助于区分药物性肌炎与原发性肌病。

该研究的重要意义在于为临床医生提供了识别和管理靶向治疗免疫相关不良反应的实践框架。通过多学科协作模式，整合风湿免疫科、肿瘤科和神经科的专业知识，能够实现早期诊断和有效干预。此外，病例中观察到的免疫反应机制为理解靶向药物与免疫系统相互作用提供了新的视角，MAPK通路抑制可能通过增强免疫反应性、抗原呈递或脱靶效应等机制触发自身免疫现象。

这一病例报告深化了我们对靶向治疗安全性的认识，强调在追求疗效的同时必须密切关注免疫相关不良反应。随着靶向药物应用范围的不断扩大，此类罕见但严重的并发症需要得到更多关注，而本研究的发现为建立相应的监测和管理策略提供了重要依据。