同源异象：非近亲婚配家系中青少年系统性红斑狼疮的临床表型与遗传背景分析

《Rheumatology Advances in Practice》：OA20?A case of rapidly progressive interstitial lung disease in anti-Ro52 positive amyopathic dermatomyositis

本文报道一对非近亲婚配父母所生、均罹患青少年系统性红斑狼疮（jSLE）但临床表现迥异的同胞病例。研究通过对比分析二者的临床特征、免疫学指标及治疗反应，揭示了jSLE在相同遗传背景下的表型异质性，强调了环境因素的重要作用及个体化治疗的必要性，为探索jSLE的发病机制和精准医疗提供了宝贵线索。

　　

青少年系统性红斑狼疮（Juvenile Systemic Lupus Erythematosus, jSLE）是一种好发于未成年人的慢性自身免疫性疾病，其特点是免疫系统异常攻击自身组织，导致多器官、多系统受累。与成人发病的系统性红斑狼疮（SLE）相比，jSLE往往病情更重，器官损伤更早出现，对患者的生长发育和生活质量影响深远。尽管遗传因素被公认为jSLE的重要致病因素——例如同卵双胞胎的同病率（24%）远高于异卵双胞胎（2%）——但临床上经常观察到具有相似遗传背景的个体（如兄弟姐妹）却表现出截然不同的疾病进程、症状组合和治疗反应。这如同来自同一棵家族树的种子，在不同的土壤和气候中长成了形态各异的树木，暗示着遗传因素之外，复杂的环境因素和表观遗传调控在疾病发生发展中扮演着关键角色。理解这种“同源异象”现象，对于揭开jSLE的复杂面纱、实现精准诊断和治疗至关重要。

在此背景下，研究人员Rosemary Waller和Inga Turtsevich在《Rheumatology Advances in Practice》上发表了一篇题为《JUVENILE ONSET SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS: A PAIR OF SIBLINGS》的病例研究，深入分析了一对来自印度果阿、父母非近亲婚配的同胞兄弟姐妹先后罹患jSLE的独特案例。这项研究的意义在于，它提供了一个近乎完美的“自然实验”场景：两位患者共享约50%的基因（同胞遗传背景），且来自相同的核心家庭环境，但他们的jSLE却呈现出显著不同的临床画卷。通过细致描绘这两幅不同的临床画卷，研究人员旨在探讨几个核心问题：在共享的遗传背景上，哪些因素驱动了jSLE的表型分化？这些差异如何影响诊断、治疗策略和预后？对于存在家族聚集性的自身免疫病，临床管理又应如何调整？这项研究不仅增进了我们对jSLE异质性的理解，更强调了在家族性疾病管理中“因人施治”的极端重要性。

为了回答上述问题，本研究主要采用了临床病例分析的方法。研究人员对两名同胞患者的完整临床历程进行了回顾性分析，关键方法包括：详细的临床病史采集与体格检查，以记录症状、体征和时间线；全面的实验室免疫学检测，包括自身抗体谱（如抗dsDNA、抗RNP、抗Sm抗体等）、补体水平（C3、C4）、血常规、尿蛋白等，用于辅助诊断和评估活动度；以及影像学检查（如针对患者2的睾丸超声和探查手术）。治疗方面，记录并比较了两位患者对糖皮质激素、羟氯喹、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、利妥昔单抗等不同免疫抑制方案的反应。这些临床数据被用于对照分析，以揭示表型差异。

病例描述

患者1（姐姐）：该患者于2022年16岁时急性起病，但此前自12岁移居英国后已有4年的雷诺现象（Raynaud's phenomenon，一种遇冷或情绪激动后指端颜色变化的血管功能障碍）病史。她的急性期表现为发热、皮疹和炎症性关节炎。免疫学检查显示其抗双链DNA（dsDNA）抗体、抗核糖核蛋白（RNP）抗体和抗史密斯（Sm）抗体均强阳性，伴有补体C3和C4水平降低，狼疮抗凝物（lupus anticoagulant）检测呈临界值。炎症指标血沉（ESR）显著升高（>100 mm/h），存在贫血（血红蛋白84 g/L）和轻度蛋白尿（尿蛋白肌酐比PCR为42 mg/mmol），但肾功能正常。初始治疗采用泼尼松龙（prednisolone）和霉酚酸酯（mycophenolate），后因不耐受换用甲氨蝶呤（methotrexate）。在3年随访中，尽管持续使用激素、羟氯喹并接受了3个疗程的利妥昔单抗（rituximab）治疗，她仍频繁复发，表现为发热、严重雷诺现象和关节炎。幸运的是，未出现显著的肾脏或大脑受累。然而，她的病情呈现出向硬皮病（scleroderma）表型转化的趋势，出现了早期指端硬化（sclerodactyly）和指端溃疡（digital ulceration）。结论：姐姐的jSLE病程迁延、治疗抵抗，并以显著的皮肤血管和关节症状为特征，且表现出向重叠综合征（特别是硬皮病样特征）发展的倾向。

患者2（弟弟）：该患者于2024年发病，主要表现为反复高热、体重下降、疲劳和全身不适（体质性症状），初期曾被当作病毒感染处理，但抗生素治疗无效。在前往印度旅行期间，出现淋巴结肿大、关节痛和便秘。返回英国后病情持续恶化，出现系统性炎症、睾丸疼痛（影像学和探查手术未见异常）以及进行性加重的疲劳。检查发现他有蝶形红斑（malar rash）、淋巴结肿大、轻度肝脾肿大、贫血、血小板减少、库姆斯试验（Coombs test，提示自身免疫性溶血）阳性以及持续存在的轻度蛋白尿。免疫学显示抗核抗体（ANA）和抗dsDNA抗体强阳性，存在低补体血症（hypocomplementaemia），但可提取性核抗原（ENA）和抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies）为阴性。他满足了6项SLICC（系统性红斑狼疮国际合作组）分类标准和18项ACR/EULAR（美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟）分类标准，从而确诊jSLE。初始治疗包括两轮静脉甲基泼尼松龙（IV methylprednisolone）和大剂量口服泼尼松龙，部分有效。随后启动霉酚酸酯和羟氯喹治疗，在免疫抑制治疗下临床逐渐改善，但仍需持续监测肾脏和全身受累情况，其补体和抗dsDNA抗体水平仍异常。结论：弟弟的jSLE表现为典型的系统性、炎症性起病，伴有显著的全身症状和血液系统异常，对初始免疫抑制治疗反应尚可，但免疫学指标未完全恢复正常，提示疾病活动度持续存在。

讨论与结论

本研究通过一对同胞姐弟的jSLE病例，生动地展示了即使在同一家庭、共享部分遗传背景的情况下，jSLE也能呈现出高度的临床异质性。姐姐的疾病以慢性、难治性的皮肤血管和关节症状为主，并有向硬皮病谱系疾病发展的趋势；而弟弟则表现为更典型的急性系统性炎症反应，伴有明显的血液学异常。这种差异凸显了jSLE作为一种多系统、异质性疾病的本质。

讨论部分指出，SLE的遗传架构复杂，涉及约100个多基因遗传位点（polygenic loci）和至少30个与单基因SLE（monogenic SLE）相关的基因。相较于成人发病的SLE，jSLE患者携带多基因或单基因风险因素的可能性更高。然而，正如这对同胞病例所显示的，即使存在较强的遗传易感性，疾病的最终表现也受到环境因素（如感染、紫外线暴露、压力、可能的表观遗传改变等）的深刻影响。姐姐在移居英国后出现雷诺现象，弟弟在印度旅行期间症状加重，都暗示环境触发因素可能扮演了重要角色。

本研究的关键意义在于：首先，它强调了在家族性jSLE中进行个体化评估和管理的极端重要性。临床医生不能因为家庭成员患有相同疾病就假定其临床表现和治疗需求一致。必须对每位患者进行独立的、全面的评估。其次，研究提示了对早期发病或家族性病例进行基因检测的潜在价值，这有助于识别可能的单基因病因，澄清疾病机制，从而为个性化治疗和家族遗传咨询提供信息。最后，研究也触及了照顾多名患病家庭成员所带来的独特挑战和机遇。家庭成员间的相互支持和理解是有益的，但同时也需要警惕，避免因“同病”而忽视了个体间的差异。

总之，这项研究通过对一个独特家系的深入剖析，为理解jSLE的遗传与环境相互作用提供了宝贵的临床证据。它提醒我们，在风湿性疾病的诊疗中，尤其是在处理家族性病例时，既要见“林”（共同的疾病背景），更要见“木”（个体独特的临床画卷），从而实现真正以患者为中心的精准医疗。