综述：根据肿瘤程序性死亡配体1表达的非小细胞肺癌围手术期免疫治疗网络Meta分析

《Farmacia Hospitalaria》：[Translated article] Network meta-analysis of perioperative immunotherapies in non-small-cell lung cancer according to tumor programmed death ligand 1 expression

本综述通过贝叶斯网络Meta分析，系统比较了围手术期免疫疗法（包括P-toripalimab、P-nivolumab、P-pembrolizumab和P-durvalumab联合化疗）在可切除非小细胞肺癌（NSCLC）中的无进展生存期（PFS）获益。研究首次依据PD-L1表达水平（<1%、1-49%、≥50%）进行分层，揭示P-toripalimab和P-pembrolizumab在PD-L1 1-49%人群中优势显著，而PD-L1<1%人群未观察到免疫治疗显著获益。分析采用固定效应模型（DIC差异<5），敏感性分析结果稳健，为精准医疗提供循证依据。

　　

引言

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌诊断的80-85%。约30%的NSCLC病例在早期被发现，适合手术切除。尽管手术是主要根治手段，但超过三分之一的患者在切除后出现疾病复发。历史上，术后辅助化疗被用于提高可切除NSCLC患者的生存率。免疫检查点抑制剂，特别是针对程序性死亡蛋白1（PD-1）或其配体PD-L1的抑制剂，最初用于晚期或转移性NSCLC的治疗，后来发现其作为可切除NSCLC辅助化疗后的维持治疗也有益处。进一步研究表明，新辅助免疫疗法可以延缓疾病进展。因此，临床试验开始评估免疫疗法在可切除NSCLC患者围手术期的应用，即在手术前后给予特定药物（或组合）以评估临床获益。自此，多项临床试验评估了不同免疫治疗药物在可切除NSCLC中的围手术期使用。然而，尚无研究直接比较不同免疫疗法方案的有效性。网络Meta分析（NMA）作为一种统计技术，可以在缺乏直接比较数据的情况下，直接或间接比较多种治疗的效果，从而有助于治疗方案的选择。肿瘤PD-L1表达水平已被证实是NSCLC免疫治疗反应的预测生物标志物。根据该因子进行亚组分析，有助于区分对免疫治疗潜在反应不同的患者群体，避免将异质性研究结果纳入NMA导致错误结论。本研究旨在根据肿瘤PD-L1表达水平，对可切除NSCLC围手术期免疫治疗方案的有效性进行NMA。

方法

本研究采用PICOS策略构建研究问题：人群为诊断为可切除NSCLC且测量了肿瘤PD-L1表达水平的患者；干预措施为包含免疫治疗药物的围手术期方案（包括新辅助和辅助治疗）；接受任何对照；结局变量为无进展生存期（PFS）；研究设计为样本量超过50例目标人群的III期比较研究。文献检索遵循PRISMA指南建议，于2024年9月17日在PubMed和EMBASE两个数据库中进行。两位研究人员独立进行系统检索，通过筛选标题、摘要和全文，根据既定标准确定纳入研究。从选定的临床试验中提取数据，包括研究识别信息、干预方案、对照治疗、治疗持续时间、患者中位随访时间、人群特征、样本量以及PFS的风险比（HR）和95%可信区间（CrI）。对偏倚风险进行评估，包括临床试验设计的异质性、入组人群特征、共同比较物等因素的影响。NMA基于系统检索结果，使用PFS的HR及其95% CrI上下限，通过共同比较物连接形成网络。采用R Statistics的GEMTC包和JAGS程序，基于贝叶斯方法结合直接和间接证据进行NMA。使用偏差信息准则（DIC）比较固定效应模型和随机效应模型，选择拟合网络最佳的模型（DIC差异最小，以5点为最小相关差异阈值）。同时使用Q统计量和I²统计量分析NMA的一致性和异质性。I²值低于25%为低异质性，25%-50%为中等，高于50%为高异质性。在高异质性情况下使用随机效应模型。最后，对在特定PD-L1表达亚组中未观察到与标准疗法差异的免疫治疗方案汇总数据进行分析，评估因使用样本量较小的亚组结果而导致的统计效能降低的影响。

结果

文献系统回顾与研究选择

在PubMed和EMBASE数据库中共找到69项检索结果，其中65项因不符合入选标准被排除，最终纳入4项III期临床试验，分别评估了围手术期使用度伐利尤单抗（P-durvalumab，来自AEGEAN研究）、帕博利珠单抗（P-pembrolizumab，来自KEYNOTE-671试验）、纳武利尤单抗（P-nivolumab，来自CheckMate 77T研究）和特瑞普利单抗（P-toripalimab，来自Neotorch试验）的方案。

数据合成

纳入研究的干预组方案通常包括4个周期的新辅助免疫治疗联合铂类化疗，随后手术，以及后续的辅助免疫单药治疗。唯一的例外是P-toripalimab方案，其采用3个周期的新辅助特瑞普利单抗联合铂类化疗，手术后进行1个周期的辅助特瑞普利单抗联合化疗，随后是特瑞普利单抗单药治疗。其对照组方案也相应调整。所有研究纳入美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态为0-1的患者，并根据肿瘤PD-L1表达水平定义亚组（<1%、1-49%、≥50%）。各试验入组人群特征存在差异，例如Neotorch试验中65岁以上患者比例较低（约31%），IIIA-IIIB期疾病患者比例极高（约99%），鳞状组织学占主导（约78%），N₂淋巴结受累比例较高（约77%），而其他研究中这些比例有所不同。

偏倚风险

纳入的临床试验设计相似，随机化根据疾病分期和PD-L1表达进行分层。P-durvalumab研究患者随访时间最短（11.7个月）。P-toripalimab在PD-L1<1%和1-49%亚组的样本量较小。Neotorch试验在人群特征和围手术期药物分布（对照组中最后一个周期联合化疗）方面的差异，被视为NMA中可能的异质性来源和偏倚风险。

数据分析

NMA网络呈星状结构，通过共同比较物P-placebo（围手术期安慰剂+化疗）连接各免疫治疗方案。根据PD-L1表达水平，固定效应模型与随机效应模型的DIC值差异均小于5，故选择固定效应模型以提供更精确信息。I²统计量值在所有PD-L1表达水平的分析中均为25%，表明异质性低。由于网络缺乏间接证据，无法评估一致性。

在主要分析（包含所有方案）中，对于PD-L1<1%的患者，未观察到任何围手术期免疫治疗方案相较于P-placebo有统计学显著差异。对于PD-L1 1-49%的患者，P-toripalimab显示出最大的效应量（HR=0.31），被选为参考治疗。P-toripalimab与P-pembrolizumab之间无统计学显著差异[HR=1.6 (95% CrI: 0.84–3.2)]，但P-toripalimab显著优于其他方案（P-nivolumab, P-durvalumab）和P-placebo。对于PD-L1≥50%的患者，所有免疫治疗方案均显示出优于P-placebo的获益。

对PD-L1<1%亚组的免疫治疗方案汇总数据分析显示，汇总HR为0.74 (95% CrI: 0.60–0.92)，提示在该亚组中免疫治疗联合化疗可能存在益处。

在敏感性分析（排除P-toripalimab）中，结果与主要分析基本一致。在PD-L1<1%和≥50%亚组，P-nivolumab效应最佳，被选为参考治疗。在PD-L1<1%亚组，其他方案与P-nivolumab无显著差异。在PD-L1 1-49%亚组，P-pembrolizumab优于P-durvalumab和P-placebo。在PD-L1≥50%亚组，P-pembrolizumab和P-durvalumab与P-nivolumab无显著差异，但均优于P-placebo。对排除P-toripalimab后的免疫治疗方案在PD-L1<1%亚组的汇总数据分析显示HR为0.76 (95% CrI: 0.60–0.95)。

讨论

本NMA强调了肿瘤PD-L1表达水平作为指导可切除NSCLC围手术期免疫治疗决策的关键生物标志物的重要性。在PD-L1表达1-49%的患者中，包含P-toripalimab和P-pembrolizumab的方案显示出更大的PFS获益，提示这些组合可能成为该亚组的优选方案。在PD-L1表达≥50%的患者中，所有评估的免疫治疗方案均显示出优于单纯化疗的益处，为治疗方案选择提供了更大灵活性。然而，在PD-L1表达<1%的患者中，单独评估时未观察到任何围手术期免疫治疗方案的显著PFS获益，这提示需要更成熟的数据重新评估这些疗法对该人群的有效性，目前可能仍支持继续使用标准化疗。这些发现具有生物学合理性，因为免疫治疗药物均通过干扰PD-L1与其受体的结合发挥作用，PD-L1高表达患者可能对靶向该通路的药物反应更好。

对免疫治疗方案的汇总数据分析提示，对于PD-L1<1%的患者，在化疗基础上增加围手术期免疫治疗可能仍存在益处。这种与单独方案结果表面不一致的情况，可能源于亚组样本量小、事件数少导致的统计效能不足。因此，不应完全排除对PD-L1<1%的可切除NSCLC使用围手术期免疫治疗的可能性。

敏感性分析结果与主要分析一致，支持了研究结果的稳健性。本研究选择PFS作为评估变量，是因为在疾病早期阶段死亡事件罕见，目前尚无OS的显著差异，且OS易受后续治疗影响。

与既往一些NMA研究不同，本研究未发现在PD-L1<1%和≥50%亚组中不同免疫治疗联合化疗方案之间存在优先级的统计学坚实基础，这增加了治疗方案之间的竞争性。本研究首次根据PD-L1表达水平进行分层比较，为治疗个性化提供了依据。研究结果得到敏感性分析的支持。

近期有其他研究评估了新辅助和辅助治疗的效果，发现对于围手术期和单纯新辅助使用免疫治疗，结果相似，增加辅助免疫治疗可能带来更多不良事件和成本增加。这类研究对本工作形成了补充，有助于指导不同方案的 therapeutic positioning。

结论

本研究提供了关于可切除NSCLC围手术期免疫治疗方案疗效的相关且可靠的NMA证据。研究发现P-toripalimab和P-pembrolizumab可提高PD-L1表达水平1-49%患者的PFS。在其他亚组中未观察到免疫治疗-化疗组合之间的差异，这表明可以鼓励 therapeutic alternatives 之间的竞争。敏感性分析支持了这些结果。