脊髓性肌萎缩症的携带频率：一项针对伊朗人群的大规模研究

《General Hospital Psychiatry》：Carrier frequency of spinal muscular atrophy: a large-scale study in Iranian population

脊髓性肌萎缩症（SMA）是SMN1基因拷贝数减少导致的遗传病，本研究通过MLPA和全外显子组测序（WES）分析2157名伊朗人群，发现SMA携带者频率为3.5%（70/2003），其中89%为双拷贝，28例（1%）携带SMN1基因内含子7的c.*3+80T>G变异。该数据为伊朗地区SMA基因咨询和携带者筛查提供依据。

　　脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy，SMA）是一种常见的遗传性疾病，其主要病因是**SMN1**基因的拷贝数变异。作为一种常染色体隐性遗传病，SMA在全球范围内具有较高的发病率，尤其在某些人群中更为显著。由于其对患者生活质量的严重影响，以及其高致死率，SMA的遗传咨询、携带者筛查和产前诊断显得尤为重要。本文聚焦于伊朗人群中的SMA携带者频率，并通过分析**SMN1**基因的拷贝数变异，探讨其在遗传病管理中的实际意义。

SMA的临床表现主要涉及运动神经元的退化，导致肌肉无力和进行性肌萎缩。这种疾病通常在儿童早期发病，严重程度与**SMN1**基因的拷贝数密切相关。在多数患者中，SMA的发生是由于**SMN1**基因的双等位基因缺失，而在少数情况下，也可能由**SMN1**的点突变引起。值得注意的是，虽然**SMN1**是导致SMA的核心基因，但其邻近的**SMN2**基因在一定程度上可以缓解疾病的严重程度。**SMN2**基因中的一种关键变异——c.840C>T，影响了其在第7外显子的剪接过程，从而减少了功能性SMN蛋白的产生。这种剪接异常是SMA患者病情差异的重要原因之一。

此外，位于**SMN1**和**SMN2**基因之间的**NAIP**基因也与SMA的发生和发展密切相关。研究表明，**NAIP**基因的拷贝数变化可能进一步影响疾病的临床表现。在一些患者中，**SMN1**-**SMN2**-**NAIP**基因组合的拷贝数减少与更早的疾病发作及更低的生存率相关。因此，全面了解这些基因的拷贝数分布对于SMA的诊断和治疗具有重要意义。

在伊朗这样一个具有较高近亲结婚率的国家（超过38%），SMA的携带者频率具有特殊的临床和遗传意义。近亲结婚往往会导致隐性遗传病的高发率，因此，掌握SMA的携带者频率有助于制定更为有效的遗传咨询和筛查策略。本文通过对2003名非近亲关系的健康个体进行研究，分析了**SMN1**基因的拷贝数情况，并结合另一组患者的全外显子组测序（Whole Exome Sequencing, WES）数据，评估了c.*3+80T>G变异在伊朗人群中的分布情况。研究结果显示，70名个体（占3.5%）是SMA的携带者，仅携带一个**SMN1**基因拷贝，而其余的1783名个体（占89%）则携带两个**SMN1**基因拷贝。这一数据为伊朗地区的遗传病管理提供了重要依据。

c.*3+80T>G变异是与**SMN1**基因在同一条染色体上重复（cis）相关的重要标志。该变异与特定的**SMN1**重复等位基因相关联，能够帮助识别携带两个**SMN1**拷贝的个体。同样，c.*211_*212del变异也被认为与2+0型**SMN1**等位基因有关，即一条染色体上有两个**SMN1**拷贝，而另一条染色体上没有。这两种变异的检测不仅有助于识别SMA的携带者，也为遗传咨询和产前诊断提供了关键信息。

本文的研究样本涵盖了2157名因SMA携带者筛查而被转介至Pars-Genome和Genome-Nilou实验室的个体，其中2003名被纳入最终分析。这些个体的年龄范围广泛，平均年龄为30±7岁，且没有SMA的家族史。在排除的61名近亲关系个体中，有5对夫妇未表现出SMA的家族史，但被确认为携带者。这一发现进一步强调了在伊朗人群中，即使没有明显的家族史，SMA的携带者仍可能存在，这使得遗传筛查的必要性更加突出。

在方法学上，研究采用了多重连接探针扩增（MLPA）技术，这是一种广泛应用于拷贝数变异检测的分子诊断方法。通过使用P460和P021两种试剂盒，研究人员能够准确地检测**SMN1**基因的拷贝数情况。此外，研究还整合了另一组患者的全外显子组测序数据，以进一步验证c.*3+80T>G变异的分布情况。这种多方法结合的策略不仅提高了检测的准确性，也为研究结果的可靠性提供了保障。

研究结果表明，伊朗人群中SMA的携带者频率为3.5%，这一数据与之前的研究结果存在一定差异。此前有研究报道，伊朗人群的SMA携带者频率为5.55%，而本文的研究则通过更广泛的样本和更精确的检测方法，提供了更为详尽的数据。这一结果的差异可能源于样本来源的不同、检测方法的改进，或是人群结构的变化。无论结果如何，这一数据都为伊朗的遗传病管理提供了重要的参考依据。

此外，研究还发现，c.*3+80T>G变异在伊朗人群中占1%。这一变异与**SMN1**基因的重复等位基因密切相关，表明其在SMA携带者筛查中具有重要的临床价值。结合c.*211_*212del变异的分析，研究人员能够更全面地评估不同个体的**SMN1**基因拷贝数情况，从而为遗传咨询提供更精准的依据。

从公共卫生角度来看，SMA的筛查和诊断对于预防该疾病的发生具有重要意义。通过筛查携带者，可以降低高风险家庭的生育风险，从而减少SMA患儿的出生率。此外，SMA的治疗手段虽有进展，但目前仍无法完全治愈，因此预防和早期诊断成为控制该疾病的关键。本文的研究数据表明，SMA在伊朗人群中的携带者频率相对较低，但这并不意味着该疾病可以忽视。相反，由于其高致死率和对患者生活质量的严重影响，准确的携带者筛查和遗传咨询仍然是不可或缺的。

在讨论部分，文章进一步强调了SMA的治疗现状及其面临的挑战。尽管近年来SMA的治疗取得了显著进展，如使用基因疗法和小分子药物来提高**SMN2**基因的表达水平，但这些治疗方法的疗效仍然受到多种因素的影响，包括患者的基因型、疾病的亚型、年龄以及治疗方案的选择。因此，了解携带者频率和基因变异情况，有助于制定个性化的治疗方案，并为患者及其家庭提供更全面的医疗建议。

本文的研究不仅提供了伊朗人群中SMA携带者频率的最新数据，还揭示了**SMN1**基因拷贝数变异的分布特点。通过分析c.*3+80T>G和c.*211_*212del等变异，研究人员能够更准确地识别携带者，并评估其对疾病发生和严重程度的影响。这些发现对于遗传咨询、携带者筛查和产前诊断具有重要的指导意义，尤其是在伊朗这样具有较高近亲结婚率的国家。

总的来说，本文的研究成果为伊朗地区的SMA遗传病管理提供了科学依据。通过大规模的样本分析和多方法的检测手段，研究人员能够更全面地了解该疾病在伊朗人群中的分布情况。这些数据不仅有助于提高公众对SMA的认知，也为医疗工作者提供了重要的参考信息，从而推动更有效的遗传咨询和筛查策略的实施。未来的研究可以进一步探索这些基因变异的遗传机制，以及它们在不同人群中的分布规律，以期为全球范围内的SMA防治工作做出更大贡献。