综述：心脏肝病学：探索肝硬化、肝硬化性心肌病、冠状动脉疾病和肝移植之间的相互作用

《Heart, Lung and Circulation》：CardioHepatology: Exploring the Interplay Between Cirrhosis, Cirrhotic Cardiomyopathy, Coronary Artery Disease, and Liver Transplantation

这篇综述深入探讨了肝硬化患者中普遍存在但常被忽视的心脏共病，重点聚焦于肝硬化性心肌病（CCM）这一亚临床状态。文章系统阐述了CCM的病理生理机制、诊断挑战及其在肝移植（LT）围术期主要不良心脏事件（MACE）中的关键作用，同时分析了代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）背景下冠状动脉疾病（CAD）的管理难题。作者强调了早期识别和优化管理策略对于改善患者预后的重要性，为临床医生提供了宝贵的见解。

　　

引言

肝硬化患者的心血管（CV）疾病管理通常复杂且多面。这些患者受到两个相互关联的问题影响：肝硬化性心肌病（CCM），一种肝硬化特有的心功能不全；以及与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）相关的传统动脉粥样硬化危险因素日益流行。这些挑战对于肝移植（LT）候选人尤为关键，因为心血管功能的优化是决定移植资格和最小化围术期及长期风险的关键。在澳大利亚，心血管疾病是肝移植后早期和晚期死亡的主要原因，且在过去的20年中，肝移植后主要不良心脏事件（MACE）的发生率未见改善。

肝硬化性心肌病

背景

肝硬化与心功能不全的关系最早于1953年由Kowalski和Abelmann描述，他们发现了一种以高心输出量、每搏输出量增加和外周血管阻力降低为特征的高动力循环状态。随后的研究表明，尽管静息心输出量高，但这些患者表现出运动能力受损和心输出量增加幅度低于健康对照组。尸检研究进一步支持了这一联系，即使在无基础心脏病的肝硬化患者中也发现了心脏肥大和水肿等异常。CCM这一术语由Samuel Lee博士于1989年首次提出，用于描述肝硬化患者中观察到的心室收缩功能受损。2005年在加拿大蒙特利尔举行的世界胃肠病学大会上，CCM被进一步定义为在无基础心脏病的肝硬化患者中检测到的亚临床高输出心脏状态。CCM具有独特的结构、功能、电生理和生化异常，可能影响高达50%的终末期肝病患者，并导致该人群MACE的沉重负担。尽管认识不断提高且研究持续进行，CCM在临床实践中仍诊断不足，因为其在血流动力学应激（如肝移植和脓毒症）前一直处于亚临床状态。解决这一诊断差距对于改善这类高危患者的预后至关重要。

病理生理学

在肝硬化中，肝内血管阻力结构和动态增加导致门静脉高压的发展。随之而来的血管舒张剂（如一氧化氮）的过量产生导致显著的内脏血管舒张和血液在内脏动脉床的滞留。这降低了有效循环血容量，并引发一系列适应不良的神经激素反应，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统的激活，以增加心输出量和扩大循环血容量。这种代偿机制 perpetuates 钠水潴留的循环，而全身血管阻力持续下降。总体结果是肝硬化特征性的高动力循环及其最终失代偿，包括腹水、肾功能不全和显性心力衰竭的发展。

动物模型研究表明，功能失调的β-肾上腺素能通路（对心脏收缩性和变时性至关重要）可能促进CCM的发展。在肝硬化大鼠模型中，已报道心室β-肾上腺素能受体密度降低以及通过G蛋白-环磷酸腺苷（cAMP）连锁受体的信号通路异常。微血管功能障碍也可能起作用，有证据表明肝硬化患者存在心脏和视网膜微循环功能障碍。值得注意的是，光学相干断层扫描研究结果显示，成功的肝移植后视网膜微血管功能障碍得到缓解。

全身性炎症也被强烈牵涉到CCM的发病机制中。门静脉高压导致肠道充血，伴随粘膜功能受损和肠道通透性增加。这促进了细菌和病原体相关分子模式从肠道易位，触发了炎症细胞因子和血管舒张剂（包括一氧化氮）的释放。血管舒张剂促进了外周血管舒张和液体潴留的循环，而促炎细胞因子可能通过改变心肌细胞的蛋白质调节直接与收缩功能障碍（SD）和舒张功能障碍（DD）相关。这些发现与更广泛的将肠道微生物组与心力衰竭联系起来的证据一致。胆汁酸也被证明具有心脏毒性，动物研究中较高浓度通过转换肌球蛋白重链亚型和减少心脏脂肪酸氧化与心脏收缩力降低相关，并在人类中与病理性左心室重构相关。此外，全身性炎症、免疫失调、氧化应激和心脏细胞中蛋白质合成失调加剧了心功能不全，突显了驱动CCM的复杂因素相互作用。

CCM的诊断标准

尽管多次尝试，目前尚无经过验证的CCM诊断标准。最初提出的标准于2005年世界胃肠病学大会引入，包括静息状态下的SD和DD标志物以及对负荷试验的收缩反应迟钝；额外的支持性标准包括QT间期延长、左心房扩大和脑钠肽（BNP）水平升高。然而，用于评估DD的组织多普勒技术和心肌应变成像的进步使得这些早期标准基本过时。

2020年，肝硬化性心肌病联盟（CCC）提出了一套更新的诊断标准，侧重于亚临床SD的静息超声心动图指标，包括整体纵向应变和DD。这些标准目前仍未经验证，并且最近的研究就其预测MACE的能力得出了不一致的结果。对2020年CCC指南的一个主要批评是其无法充分区分CCM与该患者群体中SD或DD的其他原因。此外，文献中日益增长的观点认为，功能性心脏评估可能提供更准确的CCM诊断，并能更好地预测与肝移植相关的显著生理应激下的失代偿风险。我们团队的最新发现与这一观点一致，表明钝化的心脏储备（定义为在低剂量多巴酚丁胺输注下无法将心输出量从基线增加>25%）是比现行标准更强的肝移植后30天MACE预测指标。有趣的是，这些数据揭示，在不符合现行CCM标准的患者中，钝化的心脏储备导致MACE风险增加超过六倍。这提出了一个问题，即这两种诊断方法是否识别了不同的病理。换句话说，现行标准可能识别出由多种原因引起的SD或DD患者，而钝化的心脏储备可能是那些未表现出静息心脏疾病标志物的患者中CCM的更特异性标志物。

CCM的其他拟议表现侧重于特定的结构和电生理变化，包括通过心脏磁共振成像检测到的心肌细胞水肿或纤维化、电生理变化（如QT间期延长）和功能异常（如变力或变时功能不全）。心脏生物标志物，如BNP、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）和肌钙蛋白，虽然经常升高，但尚未被证实与CCM相关。

预后与并发症

失代偿性肝硬化若不进行肝移植则预后极差。在该患者群体中厘清CCM的影响仍然具有挑战性，尽管对应激源无法增强心输出量可能导致不良结局。CCM还被认为与肝肾综合征（HRS）的发展以及肝移植和经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）等干预措施后心脏失代偿风险增加有关。

肝肾综合征

HRS是一种功能性肾衰竭，影响高达30%的终末期肝硬化患者，诊断后中位生存期仅为1至3个月。循环功能障碍，包括心脏损害，现已被认为是HRS发病机制的一个促成因素。一个广泛接受的假说认为，肝硬化高动力、高心输出量状态最终达到一个阶段，即没有足够的心脏储备来匹配外周血管舒张的程度，导致肾灌注急剧下降。尽管早期研究表明，伴有和不伴有HRS的患者在静息左心室收缩功能和心率方面无显著差异，但最近的工作表明，心脏储备受损最准确地预测了CCM患者的HRS。这种损害与HRS风险增加四倍相关，并且与以下假说一致：在心脏代偿达到最大时，显著的炎症反应（如脓毒症）可能灾难性地减少肾灌注。

失代偿性心力衰竭

TIPS手术和肝移植构成了显著的生理应激源，可诱发CCM患者失代偿性心力衰竭。TIPS涉及在流入门户静脉和流出肝静脉之间放置支架以缓解门静脉高压，导致血液从内脏循环迅速回流至心脏。舒张功能障碍、QT间期延长和BNP水平升高已被确定为TIPS术后心脏失代偿的预测因素；最近一项试验显示，诊断为CCM的患者1年TIPS术后死亡率有非显著升高趋势。一项针对接受肝移植评估患者的澳大利亚回顾性队列研究显示，58%的患者存在心功能不全，这与肝移植前后的发病率（包括HRS）相关。

尽管普遍认为CCM与较差的肝移植后结局相关，但这些主要为回顾性研究中CCM和MACE定义的不同限制了这些数据的普适性。最近的研究就其预测MACE的能力得出了不一致的结果。Ali等人最近的一篇论文发现，在131名患者队列中，肝移植前CCM与术后MACE无相关性，而Spann等人和Izzy等人则得出结论，CCM与肝移植后MACE风险增加相关。如前所述，将钝化的心脏储备纳入此评估可能会改善诊断和围术期风险分层。大多数研究发现CCM与总体生存率无关。

管理

虽然普通人群心力衰竭的指南指导药物治疗（GDMT）已有明确定义，但相同的原则不能直接应用于肝硬化患者。

液体超负荷是失代偿性肝硬化和心力衰竭的常见问题，通过限液和利尿剂治疗（使用袢利尿剂和盐皮质激素受体拮抗剂）进行管理。然而，由于低血压和肾功能障碍的风险，RAAS抑制剂不推荐用于失代偿性肝硬化。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）在该患者群体中的安全性仍属未知。虽然目前没有关于它们在CCM中使用的数据，但有新兴证据支持它们用于难治性腹水和MASLD患者。

非选择性β受体阻滞剂常用于代偿良好的肝硬化患者，通过降低门脉压力来预防静脉曲张出血的一级和二级预防，但在失代偿性肝硬化中需谨慎使用，因为有进行性低血压和心源性休克的风险。也没有明确证据支持它们专门用于CCM。虽然改善门静脉高压理论上应能改善CCM，但其对心输出量的不利影响在失代偿患者中可能超过益处。Silvestre等人的一项小型随机对照试验发现，在该组中使用美托洛尔并未改善心功能，而Premkumar等人报道，卡维地洛和伊伐布雷定的组合改善了肝硬化伴左心室DD患者的超声心动图参数和生存率。

特利加压素是当前HRS的标准治疗药物，是CCM的一种潜在新治疗剂。特利加压素是一种血管加压素类似物，主要作用于内脏循环中的受体，引起内脏血管收缩、降低门脉压力、增加全身血管阻力和左心室后负荷。我们团队的研究表明，为期12周的持续特利加压素输注可逆转约三分之二失代偿性肝硬化患者中通过多巴酚丁胺负荷超声心动图确定的钝化心脏储备，使用特利加压素后对低剂量多巴酚丁胺的心输出量平均增加4.0 L/min（58%），而未使用时仅增加1.8 L/min（21%）。鉴于心脏储备受损与肝移植后MACE增加相关，现在至关重要的是确定这种改善是否与改善的围移植期结局相关。

严重的CCM或其他原因导致左心室射血分数（LVEF）低于40%或右心衰竭的心功能不全通常是肝移植的禁忌症，除非在极少数情况下考虑进行心肝联合移植。

可逆性

传统上认为CCM的改变在肝移植后可逆：心脏结构和功能的改变随着肝硬化高动力状态的解决而改善是符合逻辑的。然而，证据仍然不一。这可能是因为难以识别真正患有CCM且移植后可能改善的患者，并将其与由其他原因导致心脏损害的患者区分开来。一项研究显示，移植后肝硬化患者的左心室肥厚程度和DD显著改善，同时应激下的心脏指数和运动能力恢复正常。然而，Ali等人最近的一项研究表明，根据2020年CCC诊断指南，57%的患者在肝移植后CCM得到缓解，而Izzy等人显示仅有27%的患者在肝移植后心功能恢复正常。这些差异凸显了需要进一步研究以确定哪些患者最有可能在肝移植后经历心血管改善，并指导针对性的治疗策略。

冠状动脉疾病

肝硬化中的冠状动脉疾病

早期的尸检研究提示肝硬化与较低的CAD患病率相关，理论推测可能是低血压状态、血小板减少和凝血功能障碍对心肌梗死有保护作用。然而，当前研究表明CAD影响高达27%的肝硬化患者，而在MASLD相关肝硬化患者中超过50%，这主要是由于糖尿病、高血压、高脂血症和肥胖等共同的心脏代谢风险特征。在肝移植候选人中，患病率因筛查方法而异，但据报道高达28%的患者存在主要心外膜血管狭窄>50%。

肥胖和代谢综合征发病率的上升迅速增加了MASLD相关肝硬化的负担，预计其将很快超过丙型肝炎成为全球肝移植的主要适应症。MASLD中存在独特的病理生理机制，加剧了动脉粥样硬化风险，包括内皮功能障碍、胰岛素抵抗加剧、脂质代谢改变，以及全身性炎症和循环促血栓因子增加。现有强有力的证据表明MASLD与冠状动脉钙化、高危斑块形成和CV事件独立相关。

传统的管理策略，包括GDMT和冠状动脉血运重建，在肝硬化患者中面临独特挑战，因为存在血小板减少、贫血和急性静脉曲张出血的显著风险。

指南指导的药物治疗

抗血小板治疗仍然是肝硬化合并CAD患者二级预防的一线策略，尽管没有明确的安全血小板阈值。抗血小板药物的使用应个案决定，但通常在严重血小板减少症（血小板计数<50,000/μL）时避免使用，除非进行了血运重建。

由于对肝毒性的担忧，他汀类药物在肝病患者中仍未充分利用；然而，目前的证据支持其用于慢性肝病和代偿性肝硬化患者的二级预防。近期数据表明，他汀类药物除了降脂特性外，可能对肝病具有额外的多效性保护作用，包括降低门脉压力和肝失代偿发生率。当前指南建议，他汀类药物的使用应基于冠状动脉危险因素或已知冠心病，而非血脂水平，因为后者不能充分反映该人群的风险。最近有证据表明，即使在失代偿性肝硬化中，他汀类药物也可以安全使用，尽管中等强度他汀优于高强度他汀，并需密切监测肌肉和肝脏酶学。亲水性他汀类药物，如瑞舒伐他汀和匹伐他汀，毒性潜力较低，优于高度亲脂性的阿托伐他汀。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂是MASLD患者一种较新的潜在治疗药物，有证据表明其在减少肝脂肪变性方面具有有益作用。虽然关于其在失代偿性肝硬化中使用或改善这些患者心脏风险的数据有限，但PCSK9抑制剂被认为对肝功能无不利影响，因此可能成为未来研究的领域。

血运重建

肝硬化患者的急性冠状动脉综合征（ACS）应按常规指南管理，但需考虑额外风险。接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的肝硬化患者出血、肝失代偿和手术相关死亡率显著更高，因此，除非有肝移植选择，否则通常应避免对失代偿性肝硬化患者进行PCI。急性心肌梗死（MI）或PCI后仍需要双联抗血小板治疗（DAPT），但在当代药物洗脱支架时代，对于高出血风险患者，缩短至1个月的疗程被认为是安全的。建议加用质子泵抑制剂（PPI）以降低非静脉曲张性胃肠道出血事件的风险。首选桡动脉途径进行血管造影以最小化血管并发症。糖蛋白IIb/IIIa抑制剂通常避免使用，因为有灾难性血小板减少的风险。

对于不适合PCI的多支CAD患者，如果肝功能保留（通常定义为Child-Pugh（CP）A级肝硬化或终末期肝病模型（MELD）评分<12，即早期CP B级肝硬化），冠状动脉旁路移植术（CABG）可能是一种选择。心脏手术通常禁忌用于更晚期的疾病，研究显示CP B级和C级肝硬化患者的短期死亡率分别高达37%和52%，这是继发于合成肝功能不全情况下进一步肝失代偿、凝血病、肾功能障碍、心脏储备低、脓毒症和伤口并发症的级联风险。该队列的观察性研究的新兴数据表明，维持高心肺转流流量（高达3 L/min/²）以匹配患者潜在的高动力循环状态，从而保证足够的术中器官灌注，可能降低术后死亡率以允许最终进行肝移植。

目前没有具体证据指导非肝移植候选人的肝硬化患者稳定型缺血性心脏病的血运重建。CP B级和C级肝硬化患者升高的手术风险和总体不良预后主要由非心血管原因（如肝失代偿和脓毒症）驱动；在这些情况下，血运重建不太可能改善长期生存。对于肝脏疾病较轻（即MELD <12）的患者，应考虑因传统适应症（如严重缺血性心肌病或显著左主干疾病）进行血运重建，尽管这些仍然是复杂的风险效益决策，应在心脏团队论坛中讨论。

肝移植候选人的注意事项

鉴于CCM伴随围术期失代偿和动脉粥样硬化伴随围术期缺血的风险，心脏筛查是肝移植评估的常规部分。本中心常规对该人群进行术前多巴酚丁胺负荷超声心动图和计算机断层扫描冠状动脉血管成像（CTCA），随后在心内科、肝病科、重症监护和麻醉科医生参与的多学科论坛中讨论高危候选人。已知冠心病或具有显著危险因素的肝移植候选人可能直接进行有创血管造影而非CTCA。该人群的筛查方法因中心而异，近期美国心脏协会的一份科学声明对此有更详细的阐述。

虽然该领域没有随机数据，但建议对无症状的严重冠状动脉疾病进行血运重建，因为未经治疗的严重病变与围术期MACE增加相关。严重病变定义为左主干冠状动脉狭窄>50%或主要心外膜血管狭窄>70%；未经治疗的病变可能被视为移植的禁忌症。随后缩短的DAPT疗程可能有助于早期进入肝移植等待名单。

肝移植后心脏风险

心血管事件仍然是肝移植后短期和长期死亡的主要原因，包括心肌梗死和心源性猝死的沉重负担。未来，肝移植受者年龄的增长和潜在MASLD患病率的增加很可能使这一问题更加复杂，这两者已被确定为肝移植后CV死亡率的预测因素。

加速的动脉粥样硬化是已在肾、心脏以及现在肝移植受者中研究过的现象，最近一项研究表明，在肝移植后的头4年内，60%的受者出现CAD的显著进展。虽然其确切机制尚未完全阐明，但常见的移植后免疫抑制剂，如皮质类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂，众所周知会加剧本已合并多种疾病人群的代谢风险状况。肝移植后脂质稳态和内皮功能的独特致动脉粥样硬化变化也可能促成冠状动脉疾病的加速。在肾和心脏移植受者中，加速的动脉硬化与对供体特异性抗体的免疫致敏及随后的慢性炎症相关，尽管目前在肝移植队列中尚无证据支持此点。

因此，在移植后持续优化心脏危险因素和积极的GDMT至关重要，特别是对于有既往CAD的患者。对于移植前被排除使用这些药物的患者，应优先考虑上调他汀类药物治疗和适当使用抗血小板药物，同时对CAD进展保持高度警惕。未来对这一过程潜在机制的研究可能允许更量身定制的预防性治疗。

未来方向

心脏病学与肝硬化交叉代表了一个复杂且不断发展的领域，存在许多未解问题。未来的研究需要阐明肝硬化患者心功能不全的确切机制，并建立最佳管理策略。随着移植医学的进步使得移植后生存期延长，心脏死亡率已成为日益重要的问题。建立包含肝移植中心间跨中心合作的全面心脏登记对于改善该高危人群的心血管结局和降低死亡率至关重要。

结论

肝硬化与显著的心血管共病密切相关，特别是CCM和CAD患病率升高。这些发现对于肝移植候选人尤为关键，因为心血管事件仍然是死亡的主要原因。包含早期识别这些常为隐匿性共病的多学科方法对于改善结局至关重要。最佳的诊断和治疗策略仍不明确。总的来说，这凸显了需要进一步研究以加强该患者队列的心脏护理和生存率。