对恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）泛素-蛋白酶体系统通路的基因网络分析显示，在红细胞内周期中，E1、E2和E3酶存在共表达现象

《Heliyon》：Gene network analysis of Plasmodium falciparum ubiquitin-proteasomal system pathways reveals co-expression of the E1, E2 and E3 enzymes during intraerythrocytic cycle

疟原虫泛素-蛋白酶体系统（UPS）中E1、E2、E3酶协同作用的三元组预测模型研究。基于七组时空差异的RNA测序数据，构建基因共表达网络模型，筛选出三个跨实验一致的E1-E2-E3酶三元组（PF3D7_1333200/PF3D7_1345500/PF3D7_0319100等），其表达模式在实验条件差异下保持稳定，为抗疟药物靶点开发提供新线索。

　　在这项研究中，科学家们聚焦于疟疾寄生虫 *Plasmodium falciparum* 的泛素-蛋白酶体系统（UPS）中，三个关键组分——E1、E2 和 E3 酶——之间的协同作用。这项研究的意义在于，UPS 是调控多种关键细胞过程的核心机制，其功能异常可能导致广泛的疾病，如神经退行性疾病、心血管疾病、自身免疫疾病和癌症。同时，UPS 在寄生虫生命周期中扮演着重要角色，特别是在其在红细胞内的发育周期（IDC）中，这种系统对于寄生虫的增殖和存活至关重要。

科学家们提出了一种新的方法，即基因共表达网络（Gene Co-expression Network, GCN）模型，用于系统性地识别 E1、E2 和 E3 基因的三元组，这些三元组可能在 IDC 中协同工作。这种方法基于一个核心假设：共表达的基因很可能参与相同的生物学过程。通过使用七组时间序列的 RNA-Seq 数据集，每组数据集代表不同的实验条件和 IDC 阶段，科学家们验证了他们的模型是否能够识别出那些在所有数据集中均显示出相似表达模式的三元组。研究发现，有三个三元组在所有七个数据集中都表现出显著的共表达特征，这些三元组的基因表达模式在不同实验条件下保持高度一致性，显示出一定的稳健性。

在研究中，科学家们首先从 PlasmoDB 数据库中获取了与 UPS 相关的基因信息，并对这些基因进行了分类。随后，他们构建了一个加权图模型，其中每个节点代表一个感兴趣的基因，而边则表示不同基因组之间的共表达关系。使用 Pearson 相关系数作为衡量基因之间协同作用的指标，他们计算了每对基因之间的相关性，并基于这些相关性值构建了基因共表达网络。此外，他们还引入了两个可选参数：t 和 β，用于调整模型的灵敏度和阈值。

通过这一模型，科学家们能够对基因三元组进行排序，并筛选出最有可能协同工作的三元组。他们发现，尽管不同数据集之间存在显著的表达模式差异，这三个三元组在所有实验条件下均显示出高度一致的表达趋势，这表明它们可能在寄生虫的生命周期中具有重要的协同作用。值得注意的是，这些三元组的高得分和稳定的表达模式使得它们成为进一步研究的有力候选。

在分析这些三元组时，科学家们还使用了另一个基因对作为例子，即 α-微管蛋白（PF3D7_0903700）和 β-微管蛋白（PF3D7_1008700），它们通常被认为在微管复合体中协同工作。尽管这两个基因在大多数数据集中显示出高相关性，但在某些数据集中它们的表达模式却显著不同。这一发现进一步强调了在不同实验条件下，基因表达模式的可变性可能会对模型预测结果产生影响。

研究中还发现，虽然 E1、E2 和 E3 酶在 IDC 中可能具有协同作用，但这些作用的具体机制仍然需要进一步探索。例如，E1 酶负责激活泛素，E2 酶将泛素转移到目标蛋白，而 E3 酶则在泛素转移过程中起到关键作用。尽管目前对这些酶的分子和功能特征了解有限，但科学家们发现，某些 E3 酶如 RBX1（由 PF3D7_0319100 基因编码）可能在寄生虫的生命周期中发挥重要作用。RBX1 在哺乳动物中已被广泛研究，其在细胞存活和分裂中的作用以及其在抗癌治疗中的潜在价值，提示了在寄生虫中研究其功能的必要性。

此外，研究还揭示了在不同实验条件下，基因表达模式的显著差异可能影响模型的预测能力。例如，科学家们发现，某些基因三元组在某一数据集中可能表现出高相关性，但在其他数据集中却显示出低相关性。这表明，基因之间的协同作用可能受到实验设计、培养条件、时间点选择等因素的影响，因此，对于基因表达模式的分析必须考虑实验背景。

综上所述，这项研究通过构建基因共表达网络模型，为识别 *P. falciparum* 中 E1、E2 和 E3 酶之间的协同作用提供了新的方法。科学家们发现，尽管基因表达模式在不同实验条件下存在显著差异，但有三个三元组在所有数据集中均表现出高度一致性，这为进一步研究寄生虫的 UPS 路径提供了重要的线索。然而，研究也指出，模型的预测结果受到实验条件的显著影响，因此，任何关于基因协同作用的结论都必须基于特定的实验背景。这提示了未来研究中需要进一步探索不同实验条件下基因表达模式的变化，以及这些变化如何影响模型的预测能力。同时，这也强调了实验验证在生物学研究中的重要性，因为仅靠计算模型可能无法完全揭示基因之间的复杂相互作用。