综述：昆虫源药物治疗缺血性脑卒中的机制与研究进展

《IBRO Neuroscience Reports》：Mechanisms and Research Progress of Insect-Derived Medicines in Intervention for Ischemic Stroke

本文系统综述了蝎子、地龙、蜈蚣、水蛭、僵蚕等昆虫源药物在干预缺血性脑卒中（IS）中的多靶点作用机制（如抗血栓、神经保护、抗炎、抗氧化）及临床研究进展，阐述了其基于中医“活血化瘀、通络熄风”理论的优势，并探讨了未来从活性成分鉴定到精准医疗的研究方向。

　　

昆虫源药物治疗缺血性脑卒中的理论基础

中医运用昆虫源药物已有4000年历史，《神农本草经》和《本草纲目》为其应用奠定了理论基础。这类药物包括干燥的虫体、部分虫体、分泌物或排泄物，具有活血化瘀、攻坚破积、祛风通络等独特功效，适用于风、痰、瘀等复杂病证。其“虫药通络”的特性与改善微循环的现代理解相契合。

从中医角度看，缺血性脑卒中的病机涉及气、血、风、痰、虚、火等多方面，病位在脑，与心、肝、脾、肾密切相关。其本为气血亏虚或肝肾阴虚，其标为风、火、痰、瘀。昆虫源药物主要归肝经，走血分，善于深入络脉，破瘀通络，相较于一般活血草药仅能溶解微血栓表面（抗凝），虫类药物能深入溶解血栓核心（刺激纤溶），因此在治疗卒中方面具有独特优势。历代医家，从张仲景的抵当汤、大黄?虫丸，到叶天士的“辛香通络”、王清任的补阳还五汤，乃至近现代邓铁涛、朱良春、颜德馨等名医，均积累了丰富的虫药临床应用经验。

应用昆虫源药物治疗缺血性脑卒中的理论依据

《黄帝内经》云：“血实宜决之”，指出血管瘀滞当以活血化瘀为治。昆虫源药物在活血通络方面功效显著，其理论核心在于“络以通为用”。邪气入络会产生瘀血等病理产物，最终导致动脉粥样硬化等有形病变。昆虫药性善走窜，能透达络道，疏通气血，对于卒中后络脉瘀阻的病机尤为对症。现代研究表明，补阳还五汤等含虫药方剂联合常规疗法，能显著改善脑梗死患者的神经功能缺损评分（NIHSS）和日常生活活动能力（ADL）。

代表性昆虫源药物的药理研究进展

现代药理学研究揭示，昆虫源药物富含蛋白质、生物碱、甾体、多糖、氨基酸等活性成分，其核心机制包括：通过特定成分发挥抗凝/溶栓作用；调节血小板功能和纤溶系统以改善微循环；抑制炎症细胞因子网络失衡并减少氧化应激损伤；调控细胞凋亡通路以及促进轴突再生和突触可塑性。

蝎子

性辛，平，归肝经，有毒。功效为熄风止痉、通络止痛、攻毒散结。蝎毒富含磷脂酶、金属蛋白酶和丝氨酸蛋白酶，具有显著的抗凝、抗血栓和促纤溶活性。其中，多肽HsTx2可通过激活MAPK信号通路，在脑缺血大鼠模型中减小梗死面积并改善行为学缺陷，显示出神经保护潜力。但其临床有效浓度、潜在毒性及与其他药物（如蜈蚣、地龙）的配伍相互作用仍需深入研究。

地龙

性咸，寒，归肝、脾、膀胱经。功效为清热定惊、通络、平喘、利尿。地龙提取物蚓激酶（Lumbrokinase）具有显著的纤溶活性，能直接溶解纤维蛋白凝块，并通过诱导内源性组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）转化纤溶酶原为纤溶酶来增强溶栓效果。其纤维蛋白特异性降低了出血风险。地龙提取物还能通过调节PI3K/Akt通路，影响肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和蛋白激酶B（Akt），抑制血小板聚集和活化，改善微循环。最新研究显示，地龙提取物（EWE）可通过Ang1/Tie2/Ang2通路调节小胶质细胞M1/M2极化并促进血管生成，在脑缺血模型中改善神经功能缺损并减小梗死体积。

蜈蚣

性温，辛，有毒，归肝经。功效为熄风止痉、通络止痛、攻毒散结。蜈蚣提取物中的酸性蛋白可调节脂质代谢，降低血浆胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白（LDL），升高高密度脂蛋白（HDL），改善血液流变学。其抗血栓作用表现为延长凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT），抑制纤维蛋白聚合和血小板聚集。在FeCl₃诱导的小鼠颈动脉血栓模型中，蜈蚣提取物能延迟血栓形成。其作用机制还包括抑制因子Xa（FXa）和凝血酶生成，以及抑制TNF-α诱导的血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）分泌。

水蛭

性平，咸、苦，有小毒，归肝经。功效为破血通经、逐瘀消癥。水蛭的主要活性成分包括水蛭素样蛋白/肽类大分子以及蝶呤类小分子。水蛭素能直接抑制凝血酶（THR），阻止纤维蛋白原转化为纤维蛋白，并影响凝血因子V、VIII、XI的活化。从水蛭中分离得到的一种新型凝血酶抑制肽（SYELPDGQVITIGNER）通过分子对接显示与凝血酶活性位点有强结合力。水蛭提取物还能抑制凝血酶诱导的血管内皮细胞（VECs）组织因子（TF）表达，并拮抗凝血酶对组织因子途径抑制物（TFPI）释放的抑制。

僵蚕

性平，咸、辛，归肝、肺经。功效为熄风止痉、祛风止痛、化痰散结。僵蚕提取物具有抗凝、抗血栓和纤溶作用，能延长APTT、PT和凝血酶时间（TT），主要通过抑制因子XII（FXII）活性实现。值得注意的是，其抗凝作用不依赖于抗凝血酶-III（AT-III），因此在血栓性或AT-III缺乏性疾病中可能具有优势。在大鼠缺血再灌注模型中，较高浓度的僵蚕提取物可减少神经元损伤并促进新生血管形成，改善缺血区血液供应。

来自动物源肽的更广泛启示

从两栖动物（如臭蛙Odorrana livida）皮肤分泌物中分离的短肽OL-FS13（13个氨基酸）为神经保护机制提供了对比视角。在脑缺血再灌注（I/R）损伤模型中，OL-FS13能通过促进核因子E2相关因子2（Nrf2）核转位，上调血红素加氧酶-1（HO-1），增强超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）活性，降低丙二醛（MDA）和乳酸脱氢酶（LDH），从而对抗氧化应激。同时，它还能通过下调葡萄糖调节蛋白78（GRP78），抑制磷酸化IRE1α及其下游TRAF2/JNK轴，调节B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）/Bcl-2关联X蛋白（Bax）平衡，减少裂解的半胱天冬酶-3（cleaved caspase-3），抑制内质网（ER）应激和细胞凋亡。后续研究进一步揭示了OL-FS13通过下调microRNA-21-3p，上调其靶点钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶2（CAMKK2），激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）/Nrf2轴，恢复ATP稳态。这些机制与昆虫源肽（如地龙蚓激酶调控PI3K/Akt通路，水蛭素调节钙稳态）有共通之处，显示了跨物种肽类工程的治疗潜力。

昆虫源药物的临床应用

含昆虫源药物的中成药（PCMs）如脑血康胶囊（含水蛭）、通心络胶囊（含蝎子）、复方地龙胶囊、脑栓通胶囊（含蜈蚣）、脉血康胶囊（含水蛭）等已用于缺血性脑卒中的临床治疗。中医名家则根据辨证灵活运用虫药，如朱良春教授以“脑络复元汤”（含水蛭、地龙）治疗“瘀毒阻络”，颜德馨教授以通窍活血汤加水蛭、僵蚕“破瘀通窍”，邓铁涛教授则在补阳还五汤中重用黄芪（120克）配伍地龙、水蛭治疗气虚血瘀型卒中。然而，这些应用的证据多来自观察性研究，缺乏大规模随机对照试验（RCTs）的严格验证，且复方成分复杂，有效成分和作用优化面临挑战。

结论

昆虫源药物通过多靶点、多途径干预（抗血栓、神经保护、抗炎、抗氧化等），在缺血性脑卒中治疗中展现出独特价值，其理论与现代药理相互印证。未来研究面临以下挑战与机遇：活性成分与效应关系不明，需明确复方配伍规律；在急性期的应用定位有待拓展，OL-FS13等天然肽的发现提示了靶向神经保护剂的潜力；安全性系统评估不足，需建立个体化风险预警模型；基础研究成果向临床转化滞后，多数化合物的药代动力学和代谢物未知。利用单细胞测序、类器官模型等先进技术，深入揭示其调节血脑屏障、修复神经血管单元等深层机制，通过“机制阐明→临床验证→安全再评估”的闭环研究策略，有望推动昆虫源药物从经验用药迈向精准医疗，为缺血性脑卒中提供融合中医特色与现代科学内涵的创新治疗方案。