血清白介素-8水平与慢性肾脏病患者心血管事件的性别特异性关联研究

《Clinical Kidney Journal》：Association between serum interleukin 8 levels and cardiovascular events in patients with chronic kidney disease

本研究针对慢性肾脏病（CKD）患者心血管风险预测机制不明确的问题，通过前瞻性队列分析2,389例患者血清IL-8浓度与主要不良心血管事件（MACE）的关联。结果显示IL-8水平随CKD进展而升高，且在女性中IL-8每增加1个对数单位，MACE风险显著提升75%（HR=1.75），而男性无显著关联。全因死亡率风险统一增加70%（HR=1.70）。该研究首次揭示IL-8在CKD心血管风险中的性别差异，为靶向炎症通路提供新方向。

　　

慢性肾脏病（CKD）已成为全球公共卫生的重要挑战，这类患者面临的心血管疾病风险远高于普通人群，但传统风险因素并不能完全解释其高发病率。近年来，慢性炎症状态被证实是CKD患者心血管并发症的核心机制之一。在众多炎症因子中，白介素-6（IL-6）已被广泛研究，而同属炎症因子家族的白介素-8（IL-8）在CKD中的作用却鲜为人知。尽管临床前研究表明IL-8具有促进血管钙化和动脉粥样硬化的潜力，但其在CKD患者心血管预后中的临床意义尚未明确。

为填补这一空白，由法国皮卡第儒勒-凡尔纳大学MP3CV实验室的Maxime Pluquet、巴黎萨克雷大学的Ziad A. Massy等学者领导的研究团队，利用法国慢性肾脏病-肾脏流行病学与信息网络（CKD-REIN）前瞻性队列，开展了一项大规模临床研究。该研究旨在阐明三个关键问题：不同CKD分期患者血清IL-8浓度的分布特征；影响IL-8水平的因素；以及IL-8与主要不良心血管事件（MACE）和全因死亡率之间的关联。研究成果发表于《Clinical Kidney Journal》，为CKD患者心血管风险管理提供了新的生物标志物视角。

研究团队采用多中心前瞻性队列设计，从40家法国肾病门诊纳入2,389名估计肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/min/1.73 m²且未接受肾脏替代治疗（KRT）的CKD患者。通过酶联免疫吸附试验（ELISA）集中检测基线血清IL-8浓度，并采用多变量线性回归和考克斯比例风险模型分别分析影响因素及结局关联性，同时对性别交互作用进行深入探讨。

患者基线特征

研究人群平均年龄68岁，男性占66%，平均eGFR为34.8 mL/min/1.73 m²。血清IL-8中位浓度为12.2 pg/mL，且随CKD分期进展显著升高（p<0.001）。第三分位组（IL-8>15.49 pg/mL）患者合并糖尿病、心血管病史、贫血及高C反应蛋白（CRP）的比例更高，提示IL-8与疾病严重程度密切相关。

IL-8浓度的影响因素

多因素线性回归显示，较低的eGFR、糖尿病、心血管病史、贫血、高CRP及低白蛋白水平独立预测更高IL-8浓度（均p<0.01）。值得注意的是，性别间IL-8水平无显著差异（p=0.88），但影响因素的作用强度存在异质性。

心血管结局的性别差异

调整混杂因素后，研究发现IL-8与MACE的关联存在显著性别交互作用（p<0.05）。在女性中，log(IL-8)每增加1单位，MACE风险增加75%（HR=1.75, 95%CI:1.26-2.43），且限制性立方样条显示剂量-反应关系呈线性趋势。而在男性中该关联不显著（HR=1.16, 95%CI:0.93-1.45）。亚型分析进一步揭示，IL-8主要与女性非动脉粥样硬化性心血管事件风险相关（HR=1.37）。

死亡风险的统一关联

与心血管结局不同，IL-8与全因死亡率的关联无性别差异（交互作用p=0.82）。总体人群中，log(IL-8)每升高1单位，死亡风险增加70%（HR=1.70, 95%CI:1.40-2.06），且线性关系显著。

本研究首次在大规模CKD队列中揭示IL-8与心血管风险的性别特异性关联，突破性地指出同一炎症因子在男女患者中可能具有不同的病理生理意义。这一发现对临床实践具有双重启示：一方面，IL-8有望成为女性CKD患者心血管风险的精准预测标志物；另一方面，针对IL-8信号通路（如CXCR1/2受体拮抗剂）的治疗策略或需考虑性别特异性疗效。研究同时为解决临床研究中的性别偏见问题提供范例，强调未来炎症靶向药物开发应纳入性别分层分析。尽管仍需机制研究阐明差异背后的生物学基础，但该成果无疑为CKD心血管并发症的防治开辟了新的研究方向。