心力衰竭药物治疗的多维视角：从ARNI到性别差异的循证探索

《European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy》：Different aspects of pharmacological heart failure treatment

本刊特邀编辑推荐：针对急性心衰住院期间启动沙库巴曲缬沙坦（Sac/Val）对左心室重构的影响、射血分数保留型心肌梗死（MI）患者使用ACEi/ARB的疗效争议、T2DM合并CKD患者应用新型MRA非奈利酮的心血管获益等关键临床问题，多项研究通过随机对照试验（如PREMIER研究）和大型真实世界队列（如瑞典注册研究n>16000）进行验证。研究证实Sac/Val可改善LVEF<40%患者的左心室功能，非奈利酮显著降低T2DM患者MACE风险，而ACEi/ARB在LVEF≥50%的MI患者中未显示获益。这些发现为个体化用药提供了高级别循证依据。

　　

随着心血管疾病负担的持续加重，心力衰竭（Heart Failure, HF）的药物治疗策略正面临前所未有的挑战与机遇。当前临床实践虽已建立以肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、β-受体阻滞剂（Beta-Blocker, BB）和盐皮质激素受体拮抗剂（Mineralocorticoid Receptor Antagonist, MRA）为核心的基石方案，但在具体实施过程中仍存在诸多悬而未决的问题。例如，对于急性心衰（Acute Heart Failure, AHF）住院患者，何时启动新型药物如血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor, ARNI）代表药物沙库巴曲缬沙坦（Sacubitril/Valsartan, Sac/Val）能最大化其逆转左心室（Left Ventricular, LV）重构的效益？对于左心室射血分数（Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF）保留的患者，传统上用于LVEF降低患者的药物是否依然有效？在合并症复杂的患者中，如同时患有2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）和慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD），如何选择兼具心肾保护作用的药物？此外，不同性别（Sex）对心血管药物的反应差异是否被充分认知并应用于临床？这些问题的解答，对于推动心力衰竭的精准治疗至关重要。

为回答上述问题，发表于《European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy》的这篇编辑部文章，综合评述了多项近期发表的重要研究。这些研究采用了多样化的研究方法，主要包括：1） 随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT），例如PREMIER研究，比较了住院期间起始Sac/Val与标准RASi治疗对AHF患者8周时超声心动图参数的影响；2） 大规模回顾性队列研究，利用国家级医疗注册数据库（如瑞典注册研究，n>16,000；韩国队列研究，n>23,000），通过倾向评分匹配（Propensity Score Matching）和逆概率加权（Inverse Probability Weighting）等统计方法控制混杂偏倚，模拟靶向试验（Target Trial）的效果；3） 专家共识制定，基于现有证据和专家经验，形成临床管理路径（如高钾血症的管理共识）；4） 系统性的文献综述，用于总结特定领域（如性别相关差异）的现有证据并指出知识缺口。

沙库巴曲缬沙坦（Sac/Val）与左心室重构

Tanaka等研究人员利用PREMIER研究的数据发现，在因AHF住院后病情稳定的患者中，与标准的RAS抑制剂治疗相比，住院期间启动Sac/Val治疗8周后，可以显著改善左心室的部分功能和结构参数。这种改善在基线LVEF<40%的患者中尤为明显。该研究结果为Sac/Val在急性心衰早期应用中以促进心脏逆重构（Reverse Remodelling）提供了支持。

Sac/Val与生活质量改善

McMurray等的研究则关注了Sac/Val对患者报告结局（Patient-Reported Outcome）的影响。他们使用EuroQol 5维度3水平问卷（EQ-5D-3L）的等级总和评分（Level Sum Score, LSS）评估健康状态。结果显示，在射血分数降低的心衰（HFrEF）和射血分数轻度保留/保留的心衰（HFmrEF/HFpEF）患者中，与依那普利或缬沙坦相比，Sac/Val不仅能显著降低心衰事件风险，还能在全谱系的LSS评分上改善患者的健康状况。

β-受体阻滞剂（BB）在急性冠脉综合征（ACS）中的疗效与LVEF的关系

Maeder等的研究探讨了BB在ACS患者中的价值是否取决于其LVEF水平。他们对一个大型当代ACS队列（n=7820）的分析表明，在出院时接受BB治疗的患者中，LVEF≤40%的患者其1年死亡率显著低于未接受BB治疗的患者（5.9% vs. 14.0%）。然而，在LVEF>40%的患者中，接受与未接受BB治疗的患者之间死亡率并无显著差异（2.1% vs. 2.6%）。研究发现了BB治疗与LVEF分层之间存在显著的交互作用（Interaction），提示BB的生存获益可能主要局限于LVEF降低的ACS患者。

ACEi/ARB在射血分数保留的心肌梗死（MI）患者中的效果

Humphreys等的研究挑战了常规认知。他们通过模拟靶向试验，评估了在年龄小于75岁且LVEF≥50%的心肌梗死患者中，启动ACEi或ARB治疗对预防死亡、心梗或心衰复合终点的影响。经过严谨的统计学调整后，研究发现接受与未接受ACEi/ARB治疗的患者，其复合终点风险相似。这一估计结果表明，对于LVEF保留的心肌梗死，ACEi/ARB治疗可能并未带来额外获益。

不同盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）的选择与心血管结局

在HFrEF患者中，MRA是标准治疗之一。此前的研究显示，依普利酮（Eplerenone）和螺内酯（Spironolactone）在临床结局上无差异，但螺内酯的副作用更常见导致停药率更高。Tsai等的研究将新型非甾体MRA非奈利酮（Finerenone）与传统的螺内酯或依普利酮进行了比较。在一项针对T2DM患者的超过4000人的回顾性队列分析中，经过倾向评分匹配后，研究者报告与非奈利酮相比，使用非奈利酮的患者具有更优的心血管结局，包括主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events, MACE）、死亡率和心衰事件的显著降低。

非诺贝特（Fenofibrate）在T2DM患者中的心衰获益

Kim等的研究探索了非诺贝特（一种贝特类调脂药）对T2DM患者心衰结局的影响。他们在一个接受他汀治疗的T2DM患者大型队列（n>23,000）中发现，在他汀治疗基础上加用非诺贝特，与单纯他汀治疗相比，能够显著降低因心衰住院（HHF）的风险以及HHF或心血管死亡的复合终点风险。这提示非诺贝特可能为T2DM患者带来超越降脂的心血管新获益。

高钾血症（Hyperkalaemia, HK）的跨学科管理

文章还介绍了一份由欧洲专家小组制定的关于复发性高钾血症的共识推荐。高钾血症是心衰和CKD患者使用RASi和MRA等推荐药物时常见的、可能危及生命的并发症。该共识提出了10条推荐意见和一个管理算法，涵盖医疗责任、识别复发高风险患者以及管理复发风险三个领域，旨在为临床实践提供指导。

心血管药物治疗中的性别相关差异（Sex-Related Differences, SRD）

Tamargo和Delpón的综述文章重点讨论了心血管药物在性别差异方面的知识缺口。他们指出，尽管男性和女性在身体成分、生理学以及药物代谢动力学（Pharmacokinetics）、疗效、安全性和剂量方面存在差异，但随机对照试验提供的关于SRD的信息相当有限，有时甚至存在争议，且通常被认为临床相关性不大。该文旨在分析造成这种信息有限的原因和后果，评估临床实践指南推荐药物（CPGRD）的剂量对女性是否合适，并最终提出建议以填补知识空白，从性别特异性视角改善心血管疾病的预防和治疗。

综上所述，本篇编辑部文章通过整合多项前沿研究，深刻揭示了心力衰竭药物治疗领域的多个关键进展与待解难题。主要结论包括：早期应用Sac/Val有助于AHF后心脏逆重构，尤其在LVEF降低人群中；BB对ACS患者的生存获益存在LVEF依赖性；ACEi/ARB在LVEF保留的MI患者中可能缺乏显著获益；新型MRA非奈利酮在T2DM患者中显示出优于传统MRA的心血管保护潜力；非诺贝特可能为T2DM患者提供额外的心衰事件保护。此外，对高钾血症的规范管理和对药物治疗性别差异的深入认识，同样是优化心衰患者全程管理不可或缺的环节。这些发现强调了基于循证医学、个体化（包括根据LVEF、合并症和性别等因素）制定心力衰竭药物治疗策略的极端重要性，为未来临床实践和科学研究指明了方向。