PTPN22 R620W多态性与包涵体肌炎遗传关联的UKMyoNet研究新发现

《Rheumatology》：The PTPN22 R620W polymorphism is associated with inclusion body myositis — data from the UKMyoNet study

本研究通过UKMyoNet多中心注册数据，首次报道PTPN22 rs2476601(R620W)多态性与包涵体肌炎(IBM)的显著遗传关联(OR=1.957, P=0.005)，揭示了在更新肌炎分类体系下该基因位点的特异性关联模式，为自身免疫性肌病发病机制研究提供了新视角。

　　

在自身免疫疾病研究领域，特发性炎症性肌病(Idiopathic Inflammatory Myopathies, IIMs)一直因其复杂的临床表现和多样的自身抗体谱而备受关注。这类疾病不仅表现为肌肉炎症和无力，还常累及皮肤、肺部等多个器官系统，给患者生活质量带来严重影响。长期以来，研究人员认识到遗传因素在IIMs发病中起着关键作用，其中人类白细胞抗原(HLA)基因区域，特别是8.1祖先单倍型(8.1 ancestral haplotype, 8.1AH)，被确认为最强的遗传风险因素。然而，随着对疾病认识的深入，科学家们发现非HLA基因同样贡献着重要的遗传风险。

蛋白酪氨酸磷酸酶非受体22型(protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22, PTPN22)基因的R620W变异(rs2476601)就是这样一个备受关注的位点。既往研究表明，该变异与多种自身免疫疾病相关，包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。在肌炎研究领域，早期研究曾提示PTPN22 R620W与多发性肌炎(polymyositis, PM)存在关联，但当时的研究多基于较为宽泛的疾病分类标准。近年来，随着肌炎特异性自身抗体(myositis-specific autoantibodies, MSAs)的发现和应用，IIMs的分类体系得到了显著完善，使得研究人员能够以更高的精度解析不同临床亚型之间的遗传差异。

与此同时，环境因素如吸烟在自身免疫疾病中的作用也逐渐受到重视。研究表明，吸烟不仅与类风湿关节炎中高滴度自身抗体相关，还可能通过表观遗传修饰等机制影响疾病易感性。特别有趣的是，已有研究提示HLA基因与吸烟之间可能存在交互作用，影响多发性肌炎和抗-Jo-1抗体阳性疾病的风险。然而，这种基因-环境交互作用在其他肌炎亚型和自身抗体中的表现仍不清楚。

基于这些未解之谜，由曼彻斯特大学和北京大学人民医院等机构研究人员组成的团队，利用英国肌炎网络(UKMyoNet)这一全国性多中心注册研究的数据，开展了一项横断面病例对照研究，旨在深入探索PTPN22 rs2476601与不同IIMs临床亚型及自身抗体谱的关联，并初步探讨其与吸烟习惯的潜在交互作用。

研究人员采用了多种关键技术方法开展研究。研究纳入了626例符合现代分类标准的IIMs患者，包括皮肌炎(dermatomyositis, DM)、抗合成酶综合征(anti-synthetase syndrome, ASyS)、免疫介导的坏死性肌病(immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM)、包涵体肌炎(inclusion body myositis, IBM)和重叠性肌炎(overlap myositis, OM)，以及7,482名健康对照者。自身抗体检测采用免疫沉淀、线性免疫印迹和酶联免疫吸附试验等多种技术，覆盖了包括抗-MDA5、抗-NXP2、抗-SAE、抗-Mi-2、抗-TIF-1γ、抗-SRP、抗-HMGCR、抗合成酶抗体(抗-Jo-1、抗-PL-7、抗-PL-12)和抗-cN1A在内的多种MSAs，以及PM/Scl、Ro52和RNP等肌炎相关自身抗体(myositis-associated autoantibodies, MAAs)。基因分型在 Versus Arthritis 遗传学与基因组学中心完成，采用Illumina平台标准流程。统计分析主要使用卡方检验评估rs2476601与肌炎亚组或MSAs之间的关联。

临床亚型分析揭示IBM特异性关联

通过对不同临床亚型的分析，研究人员发现了一个引人注目的模式。与健康对照相比，rs2476601-A等位基因在IBM患者中显示出最强的关联信号(OR=1.957, 95% CI: 1.307-2.931, P=0.005)。这一发现特别值得注意，因为既往研究多将IBM归类于多发性肌炎范畴，而本研究采用现代分类标准将IBM作为独立亚型进行分析，从而揭示了之前可能被掩盖的特定关联。在抗合成酶综合征亚组中也观察到了边缘显著的关联趋势(P=0.063, OR=1.511)，但在皮肌炎、免疫介导的坏死性肌病和重叠性肌炎中未发现显著关联。

自身抗体分层分析显示异质性

进一步按自身抗体状态进行的分析揭示了疾病内部的复杂性。令人意外的是，尽管抗-cN1A抗体已知与IBM密切相关，但研究人员并未在抗-cN1A阳性患者中观察到rs2476601的特异性关联。这一发现提示，即使在同一临床诊断内部，也可能存在遗传异质性。对特定自身抗体的分析发现，抗-Jo-1和抗-SAE1抗体与rs2476601存在弱关联，但在多重比较校正后失去显著性。其他包括抗-MDA5、抗-NXP2、抗-SRP、抗-HMGCR、PM/Scl、抗-Ro52和抗-RNP在内的多种自身抗体均未显示显著关联。

基因-环境交互作用的初步证据

为探索吸烟与rs2476601对自身抗体表达的潜在交互作用，研究人员将患者按吸烟史和rs2476601-A携带状态分为四组进行分析。描述性分析显示，携带rs2476601-A的吸烟者相比不吸烟且不携带风险等位基因的参照组，抗-cN1A阳性 odds 增加了2.2倍，但未达统计学显著性。相反，不携带rs2476601-A的吸烟者显示出显著更高的抗-cN1A阳性 odds (OR=2.613, P=0.026)。对于抗-Ro52抗体，则观察到相反的模式：不携带rs2476601-A的吸烟者阳性频率显著降低(P=0.039, OR=0.507)。这些初步发现提示，基因与环境因素可能以复杂的方式交互影响自身抗体的表达。

本研究通过大样本队列和精细的临床与血清学分型，首次明确了PTPN22 rs2476601多态性与包涵体肌炎的特异性遗传关联，这一发现不仅扩展了我们对IIMs遗传架构的认识，也凸显了采用现代疾病分类标准在遗传研究中的重要性。研究结果提示，既往观察到的PTPN22与多发性肌炎的关联，可能很大程度上是由IBM亚型所驱动。此外，研究中观察到的基因-环境交互作用迹象，虽然尚需更大样本验证，但为理解自身抗体表达的调控机制提供了新思路。这些发现对未来IIMs的精准分型、风险预测和潜在治疗靶点开发具有重要意义。研究结果发表于风湿病学领域权威期刊《Rheumatology》，为自身免疫性肌病的遗传学研究提供了重要证据。