神经系统组合肿瘤的单中心临床分析与文献综述：揭示罕见疾病的临床意义

《Neuro-Oncology Advances》：Combination tumours of the nervous system: A single-Centre analysis of a rare condition and comprehensive review of the literature

本研究针对神经系统组合肿瘤这一罕见疾病，通过单中心回顾性队列分析（n=2,530）结合系统性文献综述（641例），首次量化证实伴发恶性肿瘤的脑膜瘤患者发生组合肿瘤的风险显著增加（OR=17.6）。研究揭示了该类病变的临床特征、诊断挑战及治疗意义，为临床实践提供了重要依据。

　　

在神经肿瘤学领域，有一种极为罕见的病理现象——两个组织学类型完全不同的肿瘤实体在局部相互交织生长，这种"肿瘤共生"现象被称为组合肿瘤。自1908年Paul Ehrlich首次描述这种奇特现象以来，全球文献报道不足650例，其临床意义一直存在争议。这些特殊病变主要包括两种类型：一种是"肿瘤内肿瘤生长"，即一个相对良性的"宿主"肿瘤完全包裹住另一个恶性肿瘤的转移灶；另一种是"碰撞肿瘤"，指两个独立的肿瘤实体直接相邻生长并相互接触。

由于病例稀少且多为个案报道，临床医生对这种疾病的认识有限，往往在术前难以准确识别。而当恶性肿瘤与良性脑肿瘤共存时，正确诊断组合肿瘤可能改变肿瘤分期和治疗策略，从而直接影响患者预后。正是基于这一临床需求，德国海德堡大学医院的研究团队开展了这项系统性研究。

研究人员采用回顾性队列分析与全面文献综述相结合的方法。首先，他们对2009-2021年间在该中心接受手术的2,530例脑膜瘤或血管母细胞瘤患者进行筛查，识别组合肿瘤病例。同时，系统检索了1930-2021年间相关文献，对429篇出版物中的641个潜在病例进行详细分析。统计分析使用GraphPad Prism软件，采用Fisher精确检验评估风险因素。

研究结果令人惊讶：在2,530例患者中，共发现10例组合肿瘤（0.4%），另有1例发生在观察期后。所有组合肿瘤均以脑膜瘤为宿主肿瘤，其中4例为肿瘤内肿瘤生长，6例为碰撞肿瘤。供体肿瘤包括腺癌（45.5%）、淋巴瘤、胶质母细胞瘤、垂体神经内分泌肿瘤和神经鞘瘤。

临床特征分析显示：患者年龄范围41-81岁，中位年龄61岁，女性略多（男女比1:1.8）。值得注意的是，仅18.2%的病例在术前MRI中被怀疑为组合肿瘤。对于转移性病例，从原发癌诊断到组合肿瘤出现的中位潜伏期为9年。

风险因素分析揭示：已知伴发恶性肿瘤的脑膜瘤患者发生组合肿瘤的几率显著增高（OR=17.6），这一人群中有7.2%最终确诊为组合肿瘤。这表明对于有恶性肿瘤史的脑膜瘤患者，组合肿瘤的考虑应纳入常规鉴别诊断。

文献综述结果：研究团队确认了434例明确组合肿瘤和118例争议病例。最常见的组合是垂体神经内分泌肿瘤与神经元混合性神经胶质肿瘤（27.9%），以及脑膜瘤与转移瘤（25.7%）。56.4%为肿瘤内肿瘤生长，35.3%为碰撞肿瘤。95.2%的病例位于颅内，主要分布在鞍区（38.4%）和额叶（14.6%）。

典型案例展示：研究详细描述了两个代表性病例。一例58岁男性在脑膜瘤复发手术中发现B细胞淋巴瘤浸润，确诊为肿瘤内肿瘤生长；另一例65岁女性左额叶肿瘤同时包含脑膜瘤和肺腺癌转移灶，确诊为碰撞肿瘤。这些案例说明了组合肿瘤的诊断复杂性和治疗重要性。

研究结论强调，组合肿瘤的发生率可能被低估，特别是在有恶性肿瘤史的脑膜瘤患者中应高度警惕。虽然本研究无法确定组合肿瘤是否仅为随机巧合，但考虑到相对较短的研究时间窗与过去90年文献报道数量的对比，这种现象可能存在系统性低估。

讨论部分深入分析了几个关键问题：组合肿瘤的发病机制可能涉及肿瘤微环境的免疫屏蔽作用、新生血管化促进肿瘤细胞血行播散、Wnt信号通路改变等因素。对于鞍区垂体神经内分泌肿瘤与神经节细胞瘤的共存，可能反映了解剖位置的邻近性和旁分泌因子的相互作用。

术语学探讨：研究建议用更广泛的"肿瘤内肿瘤生长"替代原有的"肿瘤对肿瘤转移"概念，以涵盖非转移性病例。同时质疑了将原发灶不明癌症排除在组合肿瘤诊断之外的传统标准。

该研究的重要意义在于提供了迄今为止最大规模的单中心临床系列数据，并结合最全面的文献分析，为这一罕见疾病提供了权威的临床见解。研究成果发表于《Neuro-Oncology Advances》杂志，为临床医生识别和处理这类特殊病例提供了重要参考，最终有望改善患者的长期预后。