集成的多组学与因果推断框架结合实验验证，揭示了空气污染引发急性肾损伤的关键驱动因素

《International Journal of Surgery》：Integrated multi-omics and causal inference framework with experimental validation reveals key drivers of air pollution–induced acute kidney injury

本研究通过整合计算模型与实验验证，揭示了9种空气污染物（CO、苯、臭氧等）对急性肾损伤（AKI）的肾毒性机制，发现近端小管、免疫及内皮细胞最易受损，并鉴定出NPPA、TGIF1等5个关键致病基因及炎症、氧化应激相关通路，为治疗提供了新靶点。

　　

摘要 通俗语言总结

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背景：

空气污染已成为急性肾损伤（AKI）的一个重要风险因素，但这种关联背后的分子机制仍不明确。本研究旨在阐明代表性空气污染物的肾毒性作用，并确定与污染物诱导的AKI相关的分子靶点。

方法：

我们开发了一个多层次的计算和实验框架，整合了基于组学的靶点预测、网络毒理学、机器学习、孟德尔随机化（MR）、单细胞分析、分子对接及动态模拟，以及对污染物暴露模型的分析。根据环境相关性和潜在的肾毒性，选择了九种代表性空气污染物。利用多种机器学习算法构建了诊断基因特征谱，并通过全转录组孟德尔随机化（transcriptome-wide MR）评估了关键靶点。通过分子对接和动态模拟评估了污染物与蛋白质的相互作用。利用污染物暴露模型的单细胞数据和体内转录组数据构建了污染物-靶点-细胞类型网络。最后，通过体外实验对小鼠近端肾小管细胞进行了验证。

结果：

肾毒性预测显示不同污染物之间存在显著差异，其中一氧化碳、苯和臭氧的毒性最强。共鉴定出49个重叠基因，这些基因在炎症和氧化应激相关通路中富集。一个包含38个基因的诊断模型在多个数据集中表现出较强的预测能力，揭示了一组可能参与空气污染诱导的AKI发病机制和预后的核心靶点。全转录组孟德尔随机化分析进一步确定了五个关键基因——NPPA、TGIF1、IL18、CRLS1和KLF2——它们与AKI之间存在显著的因果关联。单细胞转录组分析表明，近端肾小管细胞、免疫细胞和内皮细胞特别容易受到污染物损伤。分子对接和动态模拟发现了高亲和力的污染物-蛋白质相互作用。体外实验表明，小鼠近端肾小管细胞暴露于PM_2.5和苯会降低细胞活力，诱导细胞凋亡，并显著干扰关键基因的表达，为计算预测提供了实验支持。

结论：

本研究通过鉴定关键基因、通路和易受损害的肾细胞类型，为空气污染诱导的AKI提供了新的机制见解。该综合框架结合了多组学技术、因果推断和实验验证，为未来针对环境因素引起的肾损伤的转化研究和治疗开发奠定了坚实基础。