高同型半胱氨酸水平与2型糖尿病共同对伤口难以愈合及全因死亡率的影响：综合临床与多组学分析

《International Journal of Surgery》：The joint impact of elevated homocysteine and type 2 diabetes on non-healing wounds and all-cause mortality: integrated clinical and multi-omics analyses

该研究揭示高同型半胱氨酸血症（HHcy）与2型糖尿病（T2D）协同显著增加非愈合伤口风险，尤其在男性患者中呈现J型剂量反应关系，机制涉及炎症标志物介导及MIF-CD74/CXCR4轴驱动的免疫代谢重塑。

　　

摘要通俗语言总结

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背景：

高同型半胱氨酸血症（HHcy）和2型糖尿病（T2D）被认为是导致伤口无法愈合的风险因素，但它们之间的联合效应及其潜在机制仍不清楚。

方法：

在这项针对8406名NHANES参与者（1999-2004年）的研究中，使用加权逻辑回归来估计伤口无法愈合的比值比，并采用Cox比例风险模型来评估全因死亡的风险比。研究了加性和乘性交互作用，同时利用受限三次样条（RCS）分析非线性关系。通过整合转录组数据和单细胞测序数据，识别出与Hcy相关的伤口无法愈合的关键基因，构建Hcy风险基因评分系统，并阐明Hcy如何改变糖尿病足（DFU）微环境的机制。

结果：

2型糖尿病（OR：2.42，95% CI：1.69-3.47）和高同型半胱氨酸血症（HHcy）（OR：1.67，95% CI：1.10-2.54）均独立增加了伤口无法愈合的风险。同时患有这两种疾病的参与者风险更高（OR：5.28，95% CI：3.20-8.70），且存在加性交互作用（RERI：2.83，AP：0.54，SI：2.95）。在糖尿病男性中，Hcy与伤口无法愈合的风险呈J形关系（非线性检验P值=0.027），最低风险水平为8.9 μmol/L。炎症标志物在两者之间起到了中介作用，其中RDW的中介比例为11.1%，MLR为9.16%，SIRI为5.28%，NLR为4.03%。Hcy通过调节IL1B和MMP9等关键基因网络，驱动DFU微环境中的免疫-代谢重编程，激活MIF-CD74/CXCR4轴，形成以B细胞为中心的炎症级联反应。2型糖尿病和HHcy都与全因死亡率升高相关，但未观察到两者之间的联合效应。有伤口无法愈合史的参与者全因死亡风险更高。

结论：

2型糖尿病和HHcy会协同加重伤口无法愈合的情况，但不会增加全因死亡率。在糖尿病男性中，Hcy水平与伤口无法愈合的风险呈J形关系。从机制上看，Hcy通过MIF-CD74/CXCR4轴放大全身炎症，并影响基质与免疫系统的相互作用，从而改变糖尿病伤口的微环境。

通俗语言总结：本研究分析了8406名NHANES参与者的数据，探讨了高同型半胱氨酸血症（HHcy）和2型糖尿病（T2D）对伤口无法愈合和死亡率的影响。这两种疾病均独立增加了伤口风险，但共同作用时会使情况显著恶化。在糖尿病男性中，HHcy与伤口风险呈J形关系，最低风险水平为8.9 μmol/L。炎症标志物在两者之间的关联中起到了一定作用。Hcy影响了伤口环境中的免疫和代谢变化，激活了特定基因网络。这两种疾病都与全因死亡率升高相关，但未观察到它们之间的联合效应。该研究强调了HHcy、T2D与伤口愈合之间的复杂相互作用。

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