通过基于TGF-β通路的风险特征，将RCN3阳性的癌相关成纤维细胞鉴定为结直肠癌的新驱动因素

《International Journal of Surgery》：Identification of RCN3-positive cancer-associated fibroblasts as novel drivers of colorectal cancer through a TGF-β pathway-based risk signature

TGF-β信号通路在结直肠癌中调控肿瘤进展与免疫逃逸，通过整合多组学数据构建12基因预后模型（TGFRS），发现其与免疫治疗抵抗及成纤维细胞特异性标志物RCN3相关，并验证达沙替尼对RCN3+成纤维细胞有效。

　　

摘要通俗语言总结

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背景：

转化生长因子-β（TGF-β）信号传导影响肿瘤生物学和免疫系统，但其对结直肠癌（CRC）的临床影响尚不明确。

方法：

研究人员对3000份CRC样本进行了分析，这些样本结合了整体转录组、单细胞转录组和空间转录组数据以及蛋白质组学信息。通过单样本基因集富集来评估TGF-β活性；共识聚类方法确定了不同的亚型。利用机器学习构建了一个包含12个基因的TGF-β相关风险特征谱（TGFRS），并使用SHapley Additive exPlanations（SHAP）方法对其进行解释。关键基因在体外和体内实验中得到了验证。通过药物敏感性筛选、分子对接和分子动力学模拟，确定了潜在的抑制剂。

结果：

高TGF-β评分或C2亚型与较差的生存率和对免疫检查点阻断治疗的抵抗性相关。TGFRS在预测预后和免疫治疗反应方面优于139个已发表的特征谱，并在多变量模型中仍具有显著意义。网状局蛋白-3（RCN3）在TGFRS中占据重要地位，主要存在于癌相关成纤维细胞（CAFs）中。RCN3阳性的CAF（RCN3?Fib）表现出过度激活的TGF-β信号传导，与肿瘤细胞和M2型巨噬细胞相邻，并在共培养和异种移植模型中增强了上皮-间充质转化、侵袭性和M2型巨噬细胞的极化。TGF-β通过RELB途径诱导RCN3的表达，形成正反馈循环。在筛选的化合物中，达沙替尼（dasatinib）对RCN3?Fib表现出最高的敏感性。

结论：

全面的多组学分析表明，高水平的TGF-β活性和特定的共识聚类亚型与CRC的不良预后和免疫治疗抵抗性相关。经过外部验证的TGFRS为预后和预测提供了实用的工具。RCN3?CAF是关键的肿瘤间质驱动因素，达沙替尼作为一种可重新利用的抑制剂，有望打破这一机制，值得进一步临床研究。

通俗语言总结：本研究利用先进的分析技术分析了3000份结直肠癌（CRC）样本，以了解TGF-β信号传导在肿瘤生物学和免疫系统中的作用。研究人员开发了一个包含12个基因的风险特征谱（TGFRS），该谱能够预测较差的生存率和对免疫治疗的抵抗性，其性能优于现有的139个特征谱。研究发现网状局蛋白-3（RCN3）是关键基因，主要存在于癌相关成纤维细胞（CAFs）中，该基因促进肿瘤进展和免疫逃逸。达沙替尼被确定为针对RCN3阳性CAF的潜在药物。这项研究提供了一种新的预后工具，并提示达沙替尼可能成为TGF-β活性较高的CRC患者的治疗选择。

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