发现一类含有吡啶-2(1H)-酮结构单元的新型METTL3抑制剂

《ACS Medicinal Chemistry Letters》：Discovery of Novel Class of METTL3 Inhibitors with a Pyridin-2(1H)-one Moiety

甲基化修饰N6-甲基腺苷（m6A）主要由METTL3-METTL14复合物催化，METTL3成为AML治疗新靶点。本研究通过基于结构药物设计开发含吡啶酮基的新型METTL3抑制剂，其中化合物15对METTL3抑制活性显著（IC50=50nM），代谢稳定性良好，在MV411和SKM1细胞系中有效抑制增殖，具有成为AML治疗先导化合物的潜力。

　　

N⁶-甲基腺苷（m⁶A）甲基化是RNA最常见的修饰类型，主要由METTL3-METTL14甲基转移酶复合体催化。METTL3被认为是治疗急性髓系白血病（AML）的一个有前景的目标。然而，最近只有少数针对其催化活性的METTL3抑制剂被开发出来。在这里，我们通过基于结构的药物设计合成了一系列含有吡啶-2(1H)-酮结构片段的新METTL3抑制剂。其中，化合物15对METTL3表现出强烈的抑制作用（IC₅₀ = 50 nM）。化合物15在小鼠和人类肝微粒体中具有中等程度的代谢稳定性。同时，在MV411和SKM1细胞系中，化合物15能够有效抑制细胞增殖。这些结果使得化合物15成为进一步优化的有希望的先导化合物。