在老年小鼠中，通过甲状腺信号通路，口服增塑剂邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯会干扰小脑的髓鞘形成过程

《Environment & Health》：Oral Intake of Plasticizer Di-(2-ethylhexyl) Phthalate Disrupts Cerebellar Myelination via Thyroid Signaling in Aging Mice

衰老小鼠口服邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）导致甲状腺激素信号紊乱、少突胶质细胞分化受损及小脑脱髓鞘，伴随神经炎症和神经元丢失，揭示环境污染物DEHP可能通过干扰甲状腺轴加剧老年神经退行性病变。

　　老龄化是全球面临的重要健康挑战之一，尤其对老年人的神经系统功能造成严重影响。随着人口老龄化的加剧，特别是中国等国家老龄人口的迅速增长，这一问题正变得愈发严峻。神经退行性疾病不仅威胁老年人的身体健康，也对其生活质量产生深远影响。本研究聚焦于一种广泛存在于环境中的污染物——邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP），探讨其对老年小鼠中枢神经系统中髓鞘形成和神经元功能的潜在影响。DEHP作为一种常见的食品包装和工业产品中的增塑剂，已被确认具有干扰甲状腺激素（TH）平衡和神经毒性作用，因此其对老年人神经系统的潜在危害值得深入研究。

### 研究背景与意义

随着全球老龄人口的持续增长，特别是中国预计到2050年将有约3亿老年人口，保持大脑健康成为“健康中国2030”战略的重要目标之一。老龄化过程中，认知功能下降、神经退行性疾病风险增加，这些问题直接影响老年人的日常生活和社会适应能力。与此同时，环境中的污染物对健康的影响也日益受到关注，尤其是内分泌干扰物。DEHP作为一种常见的增塑剂，广泛用于塑料制品、食品包装和医疗设备中，其易溶性使其容易通过食物链进入人体，进而影响健康。研究显示，DEHP不仅会影响青少年和成年个体的神经系统，还可能对老年群体造成更为严重的后果。

### DEHP的神经毒性机制

本研究通过实验方法探讨了DEHP对老年小鼠中枢神经系统的影响，特别是在小脑区域的髓鞘形成和神经元数量方面。实验中，研究人员选取了22个月大的雄性C57BL/6J小鼠，将其分为四个组别，分别给予0、0.2、20和200 mg/kg·bw/d剂量的DEHP，持续30天。实验结果显示，高剂量DEHP暴露显著增加了小鼠小脑区域的神经元损失，并导致髓鞘形成受损。通过尼氏染色，研究人员观察到小脑区域神经元数量的减少，表明DEHP对神经元的破坏作用。此外，通过Luxol Fast Blue染色法，发现DEHP暴露的小鼠小脑髓鞘染色强度显著降低，显示髓鞘形成受损。免疫荧光分析进一步揭示了DEHP暴露后，小脑中少突胶质细胞前体细胞（NG2+）数量增加，而成熟少突胶质细胞（CC1+）和髓鞘形成细胞（MBP+）数量显著减少，表明DEHP可能干扰了少突胶质细胞的分化过程，从而影响髓鞘的形成。

### 甲状腺激素信号的干扰

甲状腺激素在中枢神经系统中起着关键作用，包括调节神经元的发育和维持神经功能。研究表明，DEHP暴露会影响TH的运输和代谢，进而干扰其在中枢神经系统的信号传导。本研究中，通过Western blot和RT-qPCR分析发现，DEHP暴露导致小鼠小脑中TH转运蛋白（如OATP1C1和MCT8）表达水平下降，同时TH脱碘酶（如DIO2和DIO3）表达水平上升。这些变化表明DEHP可能通过干扰TH的正常代谢和运输，影响其在神经系统的功能。此外，ELISA分析还发现，高剂量DEHP暴露显著降低了小脑中T3和T4的水平，进一步支持了DEHP对TH平衡的干扰作用。

### 神经炎症与少突胶质细胞激活

髓鞘损伤往往伴随着神经炎症反应，而DEHP暴露可能通过诱导神经炎症加速这一过程。本研究中，研究人员检测了小脑中炎症因子TNF-α和IL-1β的表达水平，发现高剂量DEHP暴露显著增加了这些因子的表达，表明存在神经炎症。免疫荧光分析还显示，DEHP暴露导致小脑中的少突胶质细胞激活，进一步支持了神经炎症的存在。此外，研究发现，TNF-α可能通过影响少突胶质细胞前体细胞的分化，导致髓鞘形成受损。这一过程可能加剧神经退行性病变的风险，尤其是在老年群体中。

### 机制探讨与未来研究方向

本研究揭示了DEHP通过干扰甲状腺激素信号传导，影响少突胶质细胞分化和髓鞘形成，从而导致小脑区域的神经退行性变化。这一发现不仅加深了我们对DEHP神经毒性的理解，也为预防和干预措施提供了理论依据。由于DEHP在环境中的广泛存在，其对老年人健康的潜在威胁不容忽视。未来的研究需要进一步探讨DEHP长期暴露对神经退行性疾病的影响，并探索有效的防控策略，以减少其对老年人脑健康的不良影响。

### 结论与建议

综上所述，本研究结果表明，DEHP暴露可能通过干扰甲状腺激素信号传导，影响少突胶质细胞的分化过程，进而导致小脑髓鞘形成受损和神经元损失。这一过程伴随着少突胶质细胞的激活和神经炎症，可能成为老年神经退行性疾病发展的病理基础。鉴于DEHP在环境中的普遍性及其对老年人健康的影响，有必要加强对这一污染物的监测和管理，以保护老年群体的神经功能。此外，未来的研究应进一步探索DEHP对其他神经系统区域的影响，以及其在不同环境暴露条件下的作用机制，从而为制定有效的公共卫生政策提供科学依据。