基于理性设计的亮氨酸中心结构显著提升了抗菌肽的蛋白水解稳定性，并降低了其对多重耐药细菌感染的毒性

《Journal of Medicinal Chemistry》：Rational Leucine-Centric Design Confers Enhanced Proteolytic Stability and Reduced Toxicity of Antimicrobial Peptides against Multidrug-Resistant Bacterial Infections

本研究通过位点特异性修饰亮氨酸残基，成功开发出新型抗菌肽H-10。其通过增强膜破坏能力显著提升杀菌效率，同时降低哺乳动物毒性并提高稳定性。分子动力学模拟和体内实验证实H-10对多重耐药金黄色葡萄球菌具有显著疗效且安全性良好，为亮氨酸中心设计提供了优化AMPs的新范式。

　　

抗菌肽（AMPs）作为对抗多重耐药（MDR）细菌的有吸引力的治疗剂出现，但由于稳定性不足和哺乳动物毒性问题，在临床应用中面临障碍。迫切需要能够平衡抗菌肽疗效、稳定性和安全性的合理设计方法。在此，我们通过针对亮氨酸残基的定点修饰，对由我们团队开发的P-α-02-B-AMP系列衍生物进行了改造，以提高其蛋白酶稳定性并降低毒性。值得注意的是，衍生物H-10中的d-Ile替换显著增强了蛋白酶稳定性并减少了毒性。进一步的研究表明，H-10通过破坏细菌膜发挥快速杀菌作用。分子动力学模拟揭示了H-10的细菌选择性。体内评估证实了其良好的安全性特征和药代动力学性质，以及对金黄色葡萄球菌（MDR）感染的显著疗效。总体而言，这项研究将H-10视为对抗MDR感染的有希望的候选药物，并确立了以亮氨酸为中心的设计方法在抗菌肽优化中的价值。