与肥胖和脂质相关的特征可能在因果关系上导致败血症相关的急性肾损伤

《Critical Care Medicine》：Obesity- and Lipid-Related Traits May Causally Contribute to Sepsis-Associated Acute Kidney Injury

本研究利用全基因组关联分析（GWAS）和孟德尔随机化（MR）分析，探讨了脓毒症相关急性肾损伤（Septic-AKI）的遗传和代谢因素。在多个不同族裔的队列中，发现GALNTL6基因变异与Septic-AKI显著相关（p=3.0×10??），并进一步证实肥胖和低密度脂蛋白代谢异常可能是其潜在致病因素。

　　

摘要 通俗语言总结

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研究目的：

急性肾损伤（AKI）是败血症的主要并发症，会导致较高的发病率和死亡率。我们利用全基因组关联研究（GWAS）数据以及孟德尔随机化（MR）分析，在多个具有不同祖先背景的队列中，识别出可能与败血症相关的AKI（Septic-AKI）相关的遗传特征。

研究设计：

采用自然实验和病例对照研究方法。

研究背景：

研究对象包括重症监护病房（ICU）患者、FinnGen数据库（finngen.fi）的参与者以及英国生物银行（U.K. Biobank）的参与者。

研究对象：

患有败血症或败血性休克的成年人。

干预措施：

未采取任何干预措施。

测量方法与主要结果：

我们在英国生物银行进行了研究，经过质量控制后，选取了4584名欧洲败血性AKI患者作为病例组，7090名无AKI的欧洲败血症患者作为对照组。通过双重样本孟德尔随机化分析，将这些GWAS结果与整合流行病学单元（Integrative Epidemiology Unit）的118个临床风险因子和386种代谢物的全基因组关联研究结果进行了整合分析；同时，还单独分析了FinnGen GWAS数据中的13类脂质相关结果。我们在两个独立的基因分型败血性休克队列（Vasopressin和Septic Shock Trial [VASST]队列，n = 632；日本败血性休克队列[Chiba]，n = 536）中验证了这些发现的可重复性。研究发现，英国生物银行患者中GALNTL6基因的特定变异与败血性AKI相关（rs149773593，比值比 = 2.18，p = 3.0 × 10^–8）。GALNTL6基因还与心血管代谢特征相关，因此我们进一步对其进行了研究。在两个败血性休克队列中，体重指数升高与血清肌酐水平升高有关（p < 0.0001）。肥胖及相关代谢特征（尤其是与极低密度脂蛋白相关的特征）被确定为可能导致败血性AKI的致病因素。将这些GWAS结果与FinnGen的GWAS结果结合后，发现了与胆固醇酯（p = 4.8 × 10^–44）、溶血磷脂酰胆碱（p = 8.5 × 10^–54）、磷脂酰胆碱（p = 2.7 × 10^–39）和磷脂乙醇胺（p = 2.1 × 10^–28）相关的关联，这些关联在两个独立队列中均得到了验证。

通俗语言总结：本研究通过全基因组关联研究（GWAS）和孟德尔随机化方法，探讨了败血症患者中导致急性肾损伤（AKI）的遗传因素。研究人员分析了重症监护病房患者、FinnGen数据库及英国生物银行参与者的数据，重点关注了多个具有不同祖先背景的队列。他们发现GALNTL6基因中的某个变异与败血性AKI相关，且该基因还与心血管代谢特征相关。肥胖及相关代谢特征（尤其是与极低密度脂蛋白相关的特征）被确定为可能导致败血性AKI的致病因素。这些发现已在独立败血性休克队列中得到验证，进一步强调了代谢因素在败血症引发AKI过程中的作用。