新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在非小细胞肺癌（NSCLC）的中枢神经系统（CNS）转移治疗中显示出良好的前景

《Oncology Times》：Newer-Generation TKIs Show Promise for CNS Metastasis in NSCLC

中枢神经系统转移是NSCLC常见并发症，新型高血脑屏障穿透性EGFR TKIs（如奥希替尼）可能替代传统放疗成为一线治疗。研究显示 upfront SRS与TKI单用生存获益无差异，建议优先启动中枢渗透性TKI并定期监测。针对3-5%的软脑膜病（LMD），传统疗法效果有限，但鞘内给药新型大分子药物（如阿米替坦）显示潜力，目前MD安德森中心正开展相关I/II期临床试验。

　　

颅内转移，也称为中枢神经系统（CNS）转移，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中很常见。数据显示，大约10-20%的NSCLC患者在初次诊断时已有脑转移，随着病情进展，这一比例可能上升至50%。

“随着整体生存率的提高，肺癌患者的CNS转移变得越来越普遍，”休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症中心胸科-头颈医学肿瘤学副教授Xiuning Le博士说。“作为科学界，我们需要开始为CNS转移开发更多的治疗选择。”

Le因在肺癌和靶向治疗领域的开创性工作而受到全球认可，她在2025年法国巴黎举行的欧洲肺癌大会上分享了关于这种复杂疾病状态下新兴治疗方法的令人兴奋的新数据。

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）作为一线治疗的潜力

CNS转移的管理需要高度多学科的合作，包括立体定向放射外科（SRS）和全脑放射治疗（WBRT）、系统治疗以及在可行的情况下进行手术切除。“关于不同治疗方式的时间和顺序，需要仔细评估和规划，”Le说道。 Le指出，具有高度CNS穿透性的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可以作为这一患者群体的首选治疗方法，有可能延缓甚至消除对传统放射治疗的需求。TKIs通过阻断酪氨酸激酶信号通路来抑制癌细胞的生长和存活。 “系统治疗的一个挑战是确保药物有效到达CNS区域，”Le解释道，“在脑转移患者中，保护性的血脑屏障会被破坏，转变为通透性改变更大的血肿瘤屏障。” 虽然许多TKIs在穿越这些屏障方面存在局限性，但新一代TKIs取得了更大的成功。“在过去5到10年里，我们看到了一批具有高度CNS穿透性的TKIs问世，而且这一名单还在不断扩展，”Le说。“总体而言，靶向治疗TKIs，尤其是新一代EGFR TKIs，显示出很高的CNS穿透性，我们在临床实践中大量使用这些药物。” 在最近发表的一项分析中，纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员评估了初始脑转移时接受TKI和SRS联合治疗与仅接受TKI治疗的患者预后（J Clin Oncol 2024; doi.org/10.1200/JCO.23.02668）。结果显示，无论是否同时使用SRS，患者的总体生存率没有差异。“这项研究实际上质疑了 upfront使用SRS的常规做法——这意味着如果我们有一种高效的CNS穿透性TKI，或许可以避免患者接受这种初始治疗，”Le说。 事实上，她分享了MD安德森癌症中心的新未发表数据来支持这一发现。Le和她的同事对2012年至2023年间诊断出的500名EGFR突变NSCLC脑转移患者进行了单中心回顾性分析。“我们发现，如果患者最初使用奥西美替尼（osimertinib），随后进行SRS并不会改善总体生存率或无CNS进展生存率，”Le解释道。“因此，我建议首先使用CNS穿透性TKI，然后每4周进行一次监测。”

提高晚期NSCLC患者的总体生存率

软脑膜疾病（LMD）是晚期NSCLC患者中出现的并发症，其治疗选择仍然是一个未满足的重大需求。 LMD诊断后的总体生存期通常只有3到6个月，而伴随LMD出现的神经认知问题会显著缩短患者的生命。 “LMD是最严重的CNS转移形式，意味着软脑膜中布满了肿瘤细胞，”Le说。“由于脑脊液（CSF）的循环作用，目前没有一种局部治疗方法能够真正帮助这些患者。由于缺乏有效的治疗手段以及疾病在患者体内的广泛分布，临床结果非常糟糕。” 然而，具有高度CNS穿透性的TKIs可能为这类患者带来新的希望。“在一个包含592名LMD患者的国际队列研究中，我们发现这些抑制剂可以改善从LMD诊断开始的总体生存率，”Le分享了之前未发表的回顾性分析数据。 该研究最初在MD安德森癌症中心开展，随后扩展为包括欧洲、中国和美国多个地点在内的国际多中心研究。 他们发现大多数LMD NSCLC患者具有可靶向的驱动突变。“EGFR和致癌基因驱动的肿瘤患者生存时间更长，这意味着肿瘤有机会转移到其他部位，”Le说。“这意味着对于所有致癌基因驱动因素（不仅限于EGFR和ALK），我们需要开发相应的CNS穿透性抑制剂，例如针对HER2或KRAS的抑制剂。” 他们发现WBRT、免疫治疗或VEGF抑制剂对LMD患者没有显著疗效，但鞘内治疗显示出一定的益处。需要进一步的前瞻性研究来验证这一发现并探讨鞘内治疗的作用。 “由于这是一项回顾性分析，显然存在患者选择偏差——只有那些在大型医疗机构接受适当治疗的健康且积极性高的患者才参与了这项研究，”Le提醒道。“不过，这一发现仍值得我们进一步探索。” Le和她的同事希望扩大样本范围，以更准确地确定哪些治疗方法最有效。 Colleen Donnelly是本文的撰稿人。

探索LMD的鞘内治疗

尽管鞘内给药并非新技术，但Le认为它可以用于新型药物。她指出了这种常被忽视的治疗方式的几个优势：

- 绕过血脑屏障； - 有可能降低剂量以减少全身毒性； - 避免全身性的酶活性影响。

然而，她也指出挑战包括脑脊液清除速度快且无过滤机制、脑脊液与脑实质之间的药物亲和力不同，以及鞘内给药的药物选择有限。 “某些类型的化疗药物已经通过鞘内给药用于白血病和淋巴瘤，并取得了良好的生存效果，”她说。“对于大分子药物，我们能否借鉴同事的经验，考虑将其用于LMD的治疗？” 为此，MD安德森癌症中心目前正在开展一项1/1b期试验，研究鞘内和静脉注射amivantamab联合治疗LMD患者的效果。作为主要研究者，Le将评估这种治疗方法对携带EGFR或MET突变的LMD患者的疗效。 “这项早期试验旨在证明大分子药物可以直接安全地输送到CNS，”Le解释道。“后续试验将进一步评估其有效性，但无论如何，这可能为EGFR和MET患者带来希望。”