肠道菌群通过维持基础I型干扰素信号限制乙型脑炎病毒感染中的系统性炎症与神经炎症

《Journal of Neuroinflammation》：The gut microbiota limits systemic inflammation during neurotrophic viral CNS infection by priming tonic type I interferon signaling

本研究针对乙型脑炎病毒(JEV)感染引发的神经炎症机制，探讨了肠道菌群在调控系统性免疫反应中的作用。研究人员通过抗生素耗竭小鼠肠道菌群，发现其可加剧JEV在中枢神经系统外的扩散，并诱发全身性炎症及器官损伤，而粪菌移植可逆转这一现象。进一步实验表明，氨苄青霉素特异性清除革兰氏阳性菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌等）会削弱基础IFN-I信号，从而促进病毒播散。该研究揭示了肠道菌群通过维持IFN-I稳态抑制病毒全身扩散的新机制，为神经嗜性病毒感染的防治提供了新靶点。

　　

在病毒性脑炎领域，乙型脑炎病毒(JEV)作为一种典型的神经嗜性病毒，常引起严重的血脑屏障破坏和中枢神经系统(CNS)炎症，导致高致死率和神经后遗症。尽管疫苗已有效控制疫情，但针对JEV感染引发的脑炎仍缺乏特异性治疗手段。近年研究发现，肠道菌群可通过调节免疫应答影响多种感染性疾病进程，然而其在神经嗜性病毒感染中对CNS炎症的系统性调控作用尚不明确。

本研究通过抗生素(Abx) cocktail（万古霉素、新霉素、氨苄青霉素、甲硝唑）处理小鼠耗竭肠道菌群，结合JEV感染模型、粪菌移植(FMT)、流式细胞术、16S rRNA测序及代谢通路分析等技术，系统探讨了肠道菌群对JEV感染病理进程的调控机制。动物实验均符合Jeonbuk National University伦理委员会规范（批准号JBNU-2019-00079），病毒扩增及滴度测定使用C6/36和BHK-21细胞系，感染剂量为1.3×10⁷ FFU/鼠。

研究结果

1. 肠道菌群耗竭加剧JEV诱导的全身性炎症及脑炎进展

抗生素处理组小鼠在JEV感染后生存率显著降低（60% vs 对照组20%），并伴随体重下降和脑炎评分升高。组织病理学显示其脑部免疫细胞浸润加剧，Ly-6C⁺单核细胞和活化小胶质细胞（CD45^hiTmem119^hi）数量增加。此外，菌群耗竭小鼠出现血小板减少、肝酶（ALT/AST）和尿素氮(BUN)升高，提示多器官功能损伤。

2. 肠道菌群限制病毒早期扩散并调控炎症因子风暴

Abx组感染早期（3 dpi）外周组织（脾、肝）病毒载量显著升高，随后（5 dpi）CNS病毒复制加剧。血清炎症因子（IL-6、TNF-α等）在感染后期异常升高，而早期IFN-I反应受阻。共聚焦显微镜证实脑部JEV抗原沉积增加，与CD11b⁺免疫细胞浸润共定位。

3. 菌群依赖的适应性免疫应答受损

Abx处理降低JEV特异性CD4⁺/CD8⁺ T细胞IFN-γ和TNF-α分泌，并减少抗体类别转换（IgG水平下降）。脾脏Th1细胞比例减少而Treg细胞增多，表明菌群缺失削弱抗病毒适应性免疫。

4. 基础IFN-I反应与造血功能被菌群调控

菌群耗竭小鼠血清IFN-α/β蛋白水平及功能活性降低，脾脏和骨髓中造血干细胞(HSC)和髓系祖细胞（GMP、cMOP）数量减少。结肠长度缩短和绒毛结构破坏提示肠道屏障损伤，16S rRNA测序显示革兰氏阳性菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌）丰度显著下降。

5. 氨苄青霉素特异性清除革兰氏阳性菌是关键致病因素

单独使用氨苄青霉素即可重现VNAM cocktail的致病表型，包括脑炎加重、病毒扩散和代谢紊乱（氨基酸代谢异常）。LEfSe分析提示双歧杆菌(Bifidobacterium)、毛螺菌科(Lachnospiraceae)等有益菌缺失与IFN-I信号减弱密切相关。

结论与意义

本研究表明，肠道菌群通过维持基础IFN-I信号，限制JEV在外周组织的复制，从而抑制全身性炎症并减轻CNS病理损伤。氨苄青霉素敏感菌群（如双歧杆菌、乳酸杆菌）的缺失会破坏这一保护机制，导致病毒嗜性向神经组织转移。该研究不仅揭示了肠道菌群在神经病毒感染中的系统性免疫调控作用，还为通过微生物干预策略（如益生菌或FMT）治疗病毒性脑炎提供了理论依据。未来需进一步明确特定菌株及其代谢物（如短链脂肪酸、胆汁酸）调控IFN-I通路的具体分子机制。