综述：在CRF1/ACTH抑制剂的时代，对于患有先天性肾上腺增生的患者来说，进行肾上腺切除术的必要性何在？

《Frontiers in Endocrinology》：What is the need for adrenalectomy in patients with congenital adrenal hyperplasia in the era of CRF1/ACTH inhibitors?

先天性肾上腺增生（CAH）传统治疗包括肾上腺切除术，但存在肾上腺危机和肿瘤生长风险。近年新型药物如CRF1拮抗剂（crinecerfont已获FDA批准）、MC2R拮抗剂（atumelnant进入III期）、ACTH中和单抗（Lu AG13909）及OMass MC2R拮抗剂在临床试验中显示可降低ACTH、17-OHP和雄烯二酮水平，缩小肾上腺肿瘤体积，且耐受性良好。然而，药物成本高昂可能限制普及，而肾上腺切除术在低资源地区仍具经济优势。未来需平衡药物治疗的有效性、安全性与可及性，以优化CAH管理策略。

　　近年来，先天性肾上腺皮质增生症（CAH）的治疗策略正经历重要变革。CAH是一种由肾上腺类固醇合成酶基因突变引起的常染色体隐性遗传病，最常见的类型是21-羟化酶缺陷（21OHD），约占所有病例的95-99%。此外，11β-羟化酶缺陷（11OHD）也是较为常见的类型之一。CAH的治疗目标通常包括补充缺乏的激素，同时控制过量的雄激素分泌。然而，传统的治疗手段往往需要高剂量的糖皮质激素，这不仅增加了患者的代谢负担，还可能导致一系列不良反应，如肥胖、骨质疏松、生长受限和生育能力下降等。在一些特定情况下，如对传统药物治疗无效或存在大腺瘤等复杂情况，双侧肾上腺切除术曾被视为一种可行的治疗选择。但这种手术本身也伴随着一定的风险，包括术后肾上腺危象和肾上腺残留组织的生长。

随着医学技术的进步，新的药物疗法正在逐步替代传统的肾上腺切除术。这些药物主要通过靶向调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的功能，从而降低促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌，减少肾上腺雄激素的过度生成，同时维持正常的糖皮质激素水平。目前，FDA已批准了crinecerfont（一种CRF1受体拮抗剂），并且atumelnant（一种MC2R受体拮抗剂）的III期临床试验也即将启动，而Lu AG13909（一种抗ACTH单克隆抗体）的II期试验正在进行中。此外，OMass公司开发的一系列MC2R受体拮抗剂化合物也显示出潜在的治疗价值。这些药物的出现为CAH患者提供了更为生理化和安全的治疗路径，减少了对高剂量糖皮质激素的依赖，同时可能降低肾上腺增生和肿瘤的体积。

尽管这些新药在实验室和早期临床试验中表现出良好的疗效，如显著降低17-羟基孕酮（17OHP）、雄烯二酮（A4）和ACTH水平，但它们的广泛应用仍面临一些挑战。其中，高昂的治疗成本是主要障碍之一。以crinecerfont为例，其在美国的年治疗费用约为23万至46万美元，这对许多患者来说是一个巨大的经济负担。因此，在医疗资源有限的地区，肾上腺切除术可能仍然是更经济的选择。此外，这些新药的长期安全性和有效性尚未完全确立，需要进一步的研究和临床验证。

在CAH的管理中，肾上腺切除术一直是一个具有争议的话题。虽然手术可以有效控制雄激素水平，甚至改善一些与激素失衡相关的症状，如月经紊乱、男性不育等，但它也可能带来一系列并发症。例如，术后肾上腺危象的风险显著增加，尤其是在年轻患者中。此外，手术可能促使肾上腺残留组织（如睾丸、卵巢或腹膜后）的生长，导致新的健康问题。因此，目前的临床指南通常不建议常规使用肾上腺切除术，而是将其作为最后的治疗手段，仅在特定情况下考虑，如严重的雄激素过量或大腺瘤引起的功能障碍。

从临床研究数据来看，crinecerfont在多个试验中显示出对ACTH、17OHP和A4水平的显著抑制作用，尤其是在成人和儿童患者中。这种药物的使用不仅有助于降低糖皮质激素的剂量，还可能改善患者的代谢状况和生活质量。同样，atumelnant作为一种MC2R受体拮抗剂，在II期试验中也表现出良好的耐受性和显著的激素水平控制效果。其在维持正常糖皮质激素水平的同时，有效减少了雄激素的过度生成，可能成为CAH治疗的重要工具。

Lu AG13909作为一种抗ACTH单克隆抗体，其在动物模型中显示出良好的安全性和有效性，特别是在降低皮质醇和皮质酮水平方面。尽管目前仍处于II期临床试验阶段，但其潜在的治疗效果已经引起广泛关注。OMass开发的MC2R受体拮抗剂化合物则进一步优化了药物的作用机制，通过延长受体占据时间，提高了药物对极端ACTH浓度的抵抗能力，从而更有效地控制激素水平。

尽管这些新药为CAH的治疗带来了新的希望，但它们的广泛应用仍需克服诸多挑战。首先，高昂的治疗费用限制了其在资源匮乏地区的可及性。其次，这些药物的长期安全性和疗效尚未完全明确，尤其是在儿童和青少年群体中。此外，药物之间的相互作用也可能影响治疗效果，例如crinecerfont与地塞米松的联合使用可能会导致地塞米松暴露量增加，需要调整药物方案以避免不良反应。

在临床实践中，肾上腺切除术仍然在某些特定情况下被使用。例如，对于那些对传统治疗无效或存在大腺瘤的患者，手术可能成为唯一的治疗选择。然而，随着新型药物的不断发展和推广，肾上腺切除术的应用范围可能会逐渐缩小。未来，结合不同药物的治疗方案，如CRF1受体拮抗剂与抗ACTH单克隆抗体的联合使用，或与缓释糖皮质激素的结合，可能成为一种更有效的治疗策略。

总体而言，CAH的治疗正从传统的高剂量糖皮质激素替代疗法向更为精准和个性化的药物治疗转变。这一转变不仅提高了治疗的安全性和有效性，也为患者提供了更多的选择和更好的生活质量。然而，这一过程需要更多的临床数据支持，尤其是在长期效果和经济性方面的研究。未来，随着这些新药的临床试验结果的公布和实际应用的推广，CAH的治疗可能会迎来更加全面和可持续的发展。