综述：在神经发育障碍中，突触黏附分子的异常信号传导：金属神经毒性的影响

《Ibrain》：Perturbed synaptic adhesion molecules signaling in neurodevelopmental disorders: The impact of metal neurotoxicity

突触粘附分子（SAMs）在神经发育中通过介导突触形成与功能调控发挥关键作用，涉及分子如神经Xin、神经Lig in等。环境重金属（如铅、汞、镉）通过干扰SAMs信号通路，影响突触可塑性及神经递质传递，导致自闭症谱系障碍（ASD）、多动症等神经发育障碍（NDDs）。研究揭示了金属毒性通过改变SAMs表达与相互作用，引发神经行为异常的机制，为NDDs的防治提供新靶点。

　　在神经发育过程中，突触粘附分子（SAMs）扮演着至关重要的角色。这些分子广泛存在于神经元的细胞膜上，尤其在突触膜区域高度表达。它们不仅参与突触的形成和成熟，还在突触的可塑性、连接稳定性以及突触功能的调控中发挥重要作用。SAMs的主要功能是连接突触前和突触后结构，通过跨突触信号传递和识别，确保神经元之间形成正确的联系。这些分子的种类多样，包括神经连接素（neurexins）和神经粘附素（neuroligins）、免疫球蛋白（Ig）结构域蛋白如突触细胞粘附分子（SynCAM）和神经细胞粘附分子（NCAM）、受体酪氨酸激酶和磷酸酶，以及多种富含亮氨酸的重复蛋白等。SAMs的多样性使得它们能够适应不同类型的神经连接，并在神经发育过程中动态调整功能。

神经发育障碍（NDDs）是一类影响大脑正常发育的疾病，包括自闭症谱系障碍（ASD）、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、智力障碍和脑瘫等。这些疾病通常表现为一系列神经功能异常，如社交障碍、认知缺陷和行为异常。SAMs的异常已被广泛认为是NDDs的潜在原因。研究表明，SAMs的异常可能导致突触形成和功能的紊乱，从而影响神经网络的构建和维持。此外，环境因素，如重金属暴露，可能通过干扰SAMs的功能，进一步加剧这些神经发育障碍。

重金属，如铅、汞、镉、锰、铝和砷等，是环境中常见的有毒物质。它们可以通过多种途径进入大脑，包括穿过血脑屏障（BBB）或通过嗅觉途径直接进入。重金属的积累可能导致神经元和胶质细胞的结构和功能受损，进而影响突触的形成和连接。例如，铅的暴露可能干扰神经细胞粘附分子（如NCAM）的表达，导致神经行为异常。镉则可能影响神经元之间的信号传递，通过改变电压门控钙通道的功能，干扰钙离子的动态平衡，从而影响突触的活动。铝则可能通过阻断电压门控钙通道，降低钙调蛋白（CaM）的功能，进而影响突触的成熟和功能。

SAMs在神经发育中的作用是多方面的。它们不仅促进突触的形成，还参与突触的稳定性和功能调节。例如，神经连接素和神经粘附素的相互作用对于突触的形成和维持至关重要。这些分子通过不同的机制影响突触的连接，如通过基因表达调控、蛋白构象改变或信号传导的干扰。此外，SAMs还参与突触的可塑性，即突触在经历外部刺激后能够调整其连接强度和功能特性。这种可塑性是大脑适应环境变化和学习过程的基础。

重金属对SAMs的干扰可能通过多种途径发生。首先，它们可能直接改变SAMs的基因表达水平，从而影响突触连接的形成和维持。其次，重金属可能干扰SAMs的蛋白结构，使其无法正常发挥功能。此外，重金属可能通过影响突触信号传导的其他相关蛋白（如钙调蛋白、磷酸酶和激酶）间接干扰SAMs的功能。这些干扰可能导致突触连接的紊乱，进而影响神经网络的构建和功能。

研究发现，某些重金属，如甲基汞（MeHg），能够显著影响SAMs的表达和功能。例如，在果蝇和线虫等模型中，MeHg的暴露被发现能够降低神经连接素和神经连接素受体的表达水平，进而影响神经元之间的连接。这种影响可能通过干扰SAMs的基因表达或蛋白质合成来实现。在小鼠模型中，MeHg的暴露被发现能够降低神经连接素的表达，导致神经行为的改变。这些结果表明，重金属的暴露可能通过干扰SAMs的正常功能，进而影响神经网络的构建和功能，导致神经发育障碍。

此外，重金属还可能通过影响神经元的迁移和突触的形成来干扰神经发育。例如，某些重金属可能通过干扰细胞骨架蛋白的功能，影响神经元的迁移和突触的形成。这种干扰可能导致神经网络的异常构建，进而影响神经功能。SAMs在这一过程中发挥关键作用，它们不仅促进突触的形成，还通过与细胞骨架蛋白的相互作用，维持突触的结构和功能。

总之，SAMs在神经发育中具有核心作用，它们的异常可能导致多种神经发育障碍。同时，重金属的暴露可能通过多种机制干扰SAMs的功能，从而影响突触的形成和功能。因此，理解SAMs在神经发育中的作用及其与重金属毒性的相互关系，对于揭示神经发育障碍的发病机制和开发新的治疗方法具有重要意义。未来的研究应进一步探索这些分子之间的相互作用，以及环境因素如何影响它们的表达和功能，从而为神经发育障碍的预防和治疗提供新的思路。