环境暴露水平下的氯吡硫磷会破坏肠道微生物群及其代谢产物谱，这种间接机制可能促进乳腺肿瘤的生长

《Journal of Environmental Sciences》：Environmental-dose chlorpyrifos disrupts gut microbiota and microbial metabolite profiles: an indirect mechanism promoting breast tumor growth

慢性低剂量氯吡格雷（CPF）暴露通过肠道菌群失调及代谢物异常促进乳腺肿瘤生长，24周小鼠模型显示2和20 μg/kg剂量显著降低α多样性，增加Clostridium和Alloprevotella丰度，血清及肿瘤组织中乙酸、丙酸、脱氧胆酸等代谢物升高2.14-3.18倍，代谢重编程（三羧酸循环、糖酵解等）驱动肿瘤增殖，证实GM-代谢物轴在低剂量 CPF 毒性中的关键作用。

　　氯吡虫碱（Chlorpyrifos, CPF）是一种广泛使用的有机磷农药，因其在环境中的持久性以及潜在的毒性作用而受到关注。近年来，越来越多的研究表明，这种农药可能与乳腺癌的发生和发展存在一定的关联。尽管直接的致癌作用尚存争议，但已有研究表明，CPF可能通过影响肠道微生物群（Gut Microbiota, GM）及其代谢产物，间接促进乳腺肿瘤的生长。本研究通过建立一个24周的口服CPF暴露小鼠模型，模拟人类长期低剂量CPF暴露的情况，以探究其对乳腺肿瘤生长的影响机制。

CPF的环境剂量通常指的是在日常生活中可能接触到的浓度水平，例如通过食物摄入。这些剂量虽然低于传统认为具有直接毒性的阈值，但其潜在的长期影响仍需进一步研究。研究表明，CPF在体内主要通过氧化脱硫转化为氯吡虫碱-氧化物（CPF-oxon），这是其主要的有毒代谢产物。然而，CPF的代谢过程同时受到体内多种酶的调控，包括细胞色素P450（CYPs）家族、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）等。在低剂量情况下，CPF的解毒效率远高于其激活效率，这意味着在正常暴露水平下，CPF的直接毒性作用可能较为有限。然而，这种农药可能通过改变宿主的微生物群落，从而影响宿主的代谢状态，进而间接促进肿瘤的生长。

肠道微生物群在维持宿主健康方面发挥着重要作用，包括调节免疫系统、参与营养代谢以及影响内分泌平衡。研究发现，CPF暴露可以显著改变肠道微生物的组成，减少其α多样性，并导致某些菌群如梭菌属（Clostridium）和阿洛普雷沃特菌属（Alloprevotella）的增殖。这些菌群的变化可能会引发一系列代谢产物的改变，包括乙酸、丙酸和脱氧胆酸（DCA）等。这些代谢产物不仅在肠道中积累，还可能进入血液，进而影响乳腺组织的代谢环境。例如，乙酸和丙酸是短链脂肪酸（SCFAs）的重要成员，它们在调节炎症反应和细胞增殖方面具有重要作用。脱氧胆酸则是一种次级胆汁酸，能够影响细胞的信号传导途径，促进肿瘤细胞的增殖。

本研究通过使用16S rRNA测序、代谢组学和脂质组学分析技术，全面评估了CPF暴露对肠道微生物群及其代谢产物的影响。结果显示，即使在肿瘤接种之前终止CPF暴露，肠道微生物群的改变仍然能够持续影响乳腺肿瘤的生长。这种影响主要体现在肿瘤组织中某些代谢产物的积累，如C2:0、C3:0、DCA和TDCA（脱氧胆酸和其脱氧胆酸硫酸酯）。这些代谢产物的增加与乳腺肿瘤的代谢重编程密切相关，可能通过增强三羧酸循环（TCA cycle）、糖酵解（glycolysis）、嘌呤和嘧啶合成（purine and pyrimidine synthesis）、甘油三酯降解（triglyceride degradation）以及磷脂合成（phospholipid synthesis）等代谢过程，促进肿瘤细胞的增殖。

此外，研究还发现，CPF暴露可能导致肠道微生物群的代谢产物在肿瘤组织中富集，进而影响肿瘤细胞的代谢状态。这种代谢重编程可能与肿瘤细胞的生存、增殖和转移能力有关。例如，某些代谢产物可能通过激活特定的信号通路，如Wnt、Notch和Hedgehog等，促进肿瘤细胞的生长和分化。同时，这些代谢产物可能通过调节宿主的免疫反应，降低对肿瘤细胞的免疫监视能力，从而促进肿瘤的发展。

在人体中，CPF的暴露主要通过饮食摄入。不同国家和地区由于农业生产和使用习惯的不同，CPF的暴露水平也存在显著差异。例如，中国某些地区的慢性健康风险被认为比丹麦高出6-7倍。这表明，在某些地区，长期低剂量CPF暴露可能对乳腺癌的发生和发展具有更大的潜在影响。因此，有必要进一步研究CPF暴露对肠道微生物群及其代谢产物的影响，特别是在不同人群中的差异。

本研究的意义在于揭示了CPF暴露对乳腺癌的间接作用机制。通过改变肠道微生物群的组成和代谢产物的水平，CPF可能影响宿主的代谢环境，从而促进乳腺肿瘤的生长。这一发现不仅为理解农药对健康的潜在影响提供了新的视角，也为未来制定更有效的预防和干预措施提供了科学依据。此外，研究还强调了肠道微生物群及其代谢产物在低剂量农药暴露毒性中的重要性，表明即使在低剂量情况下，这些微生物代谢产物也可能在肿瘤发生和发展的过程中发挥关键作用。

综上所述，本研究通过长期低剂量CPF暴露小鼠模型，发现CPF能够显著改变肠道微生物群的组成和代谢产物的水平，进而影响乳腺肿瘤的生长。这些代谢产物可能通过多种机制，如调节代谢途径、促进细胞增殖、影响免疫反应等，间接促进肿瘤的发展。这一发现不仅有助于理解农药与癌症之间的复杂关系，也为未来的公共卫生政策和癌症预防研究提供了新的方向。同时，研究还强调了在评估农药安全性时，应充分考虑其对微生物群和代谢产物的潜在影响，而不仅仅是直接的化学毒性作用。