重金属混合物暴露与糖尿病相关多种长期疾病（MLTC）：金属间的相互作用及生物年龄的中介作用

《Journal of Hazardous Materials Advances》：Heavy Metal Mixture Exposure and Diabetes-Related Multiple Long-Term Conditions (MLTC) : Intermetallic Interactions and the Mediating Role of Biological Age

铬、镉、锰、铅混合暴露通过复杂交互作用显著增加糖尿病相关多长期疾病风险，生物学年龄加速是镉和铅致病的重要中介机制。拮抗作用存在于锰与铬、锰与镉之间，协同作用存在于铬与铅、三重交互作用铬-镉-锰。研究首次揭示KDMAccel在重金属与多疾病共病中的桥梁作用，为环境健康干预提供新靶点。

　　本研究聚焦于长期暴露于重金属对糖尿病相关多种长期疾病（MLTC）的潜在影响，揭示了重金属混合暴露在健康风险中的复杂作用机制，并首次探讨了生物老化作为中介变量的作用。研究背景显示，糖尿病已成为全球第十大死亡原因，其引发的多种慢性疾病和并发症不仅显著影响患者的生活质量，还缩短了寿命。随着人口老龄化趋势的加剧，糖尿病患者面临的多重慢性疾病风险也在上升，这种现象在全球范围内日益引起关注。研究进一步指出，尽管已有大量关于单一重金属与慢性疾病关联的研究，但对于重金属混合暴露与糖尿病相关多重慢性疾病之间的关系，以及生物老化在其中的潜在中介作用，目前仍缺乏系统性的探讨。

研究选择了中国辽宁省某工业区的473名老年居民作为研究对象，收集了2016年至2021年的纵向数据，涵盖了1892人次的随访记录。该工业区自1959年起长期存在重金属污染，包括铬（Cr）、镉（Cd）、锰（Mn）和铅（Pb）等重金属的排放，这些污染源对当地居民的健康造成了长期影响。通过尿液样本检测，研究团队获得了这些重金属的暴露水平，并结合多种统计模型对健康影响进行了深入分析。采用线性混合效应模型（LME）评估了单个重金属对MLTC的影响，同时利用贝叶斯核机回归（BKMR）模型探讨了混合重金属暴露的整体效应，还通过边际效应模型分析了金属之间的交互作用。此外，研究还引入了生物老化加速（KDM.Accel）作为中介变量，利用交叉滞后面板模型（CLPM）探讨了重金属暴露与MLTC风险之间的因果关系。

研究结果表明，尿液中Cr、Cd和Pb的水平与糖尿病相关的MLTC风险存在显著正相关，而Mn则表现出相反的趋势。这一发现提示，不同重金属在对健康影响上的作用机制存在差异。具体而言，Cr、Cd和Pb的增加可能通过引发氧化应激、细胞损伤和器官功能障碍等途径，提高多重慢性疾病的风险。然而，Mn则可能具有一定的保护作用，其浓度与MLTC风险呈负相关。这表明，在重金属暴露的背景下，Mn可能通过其抗氧化特性缓解部分健康风险。

进一步分析显示，重金属之间的交互作用对MLTC风险具有重要影响。研究发现，Mn与Cr、Cd之间的拮抗效应可能降低了这些金属单独作用的健康风险，而Cr与Pb之间则表现出协同效应，显著增加了MLTC的发生概率。此外，Cr、Cd和Mn之间的三元协同作用可能在多重慢性疾病的发展中发挥关键作用。这些结果揭示了重金属混合暴露可能通过复杂的生物机制对健康产生影响，包括非线性关系和非加性效应。

在探讨生物老化作为中介变量时，研究发现Cd和Pb的暴露水平与KDM.Accel存在显著正相关，提示这些重金属可能通过加速生物老化过程，间接影响MLTC的发生。这一发现为理解重金属如何通过改变机体的生理状态影响慢性疾病提供了新的视角。生物老化被认为是环境暴露与健康结局之间的重要桥梁，而KDM.Accel作为一种衡量生物年龄加速的指标，能够更准确地反映个体的生理状态。通过交叉滞后面板模型，研究团队确认了重金属暴露对生物老化加速的预测作用，并进一步发现生物老化加速对MLTC风险的显著影响。这一结果表明，生物老化可能在重金属暴露与慢性疾病之间起着关键的中介作用。

研究还指出，尽管已有一些关于重金属与慢性疾病关系的文献，但很少有研究将生物老化作为中介变量进行探讨。因此，本研究填补了这一知识空白，为环境健康干预提供了新的思路。通过分析生物老化与重金属暴露之间的关系，研究强调了针对生物老化过程进行干预的潜在价值。这种干预可能有助于缓解重金属对慢性疾病风险的促进作用，从而降低糖尿病相关多重慢性疾病的发生率。

此外，研究团队在方法学上采用了多种先进的统计模型，以确保研究结果的准确性和可靠性。LME模型用于分析单个重金属对MLTC的影响，BKMR模型则用于评估混合重金属暴露的整体效应，同时考虑非线性和非加性关系。边际效应模型用于分析金属之间的交互作用，而CLPM模型则用于探讨重金属暴露与生物老化加速之间的因果关系。这些方法的综合应用，使得研究能够更全面地揭示重金属对健康的影响机制。

在讨论部分，研究团队进一步分析了不同重金属对MLTC的具体作用机制。Cr作为六价铬，已被广泛认为是一种具有强烈毒性的重金属，其暴露可能通过多种途径引发代谢损伤，包括氧化应激、线粒体功能障碍和慢性炎症等。Cd则因其在肾脏、肝脏和胰腺中的蓄积，可能对代谢功能造成破坏，从而增加糖尿病相关慢性疾病的风险。Mn作为必需微量元素，可能在维持抗氧化防御、葡萄糖代谢和线粒体功能方面发挥重要作用，其浓度与MLTC风险呈负相关，提示其可能具有一定的保护作用。Pb则因其对多个器官系统的毒性作用，如氧化应激、血脂异常和血管功能障碍等，可能在多重慢性疾病的发展中扮演重要角色。

研究还指出了其局限性。首先，研究对象来自一个重金属污染严重的工业区，这可能限制研究结果的普遍适用性。其次，研究未区分重金属的不同价态，这可能对Cr的健康效应评估带来细微偏差。此外，部分慢性疾病信息依赖于问卷调查和自我报告，可能存在信息偏差，特别是分类错误的风险。再者，研究未充分考虑饮食习惯和药物使用等潜在混杂因素，这可能影响结果的解释。最后，尽管本研究提供了新的视角，但重金属与多重慢性疾病之间的相互作用机制仍需进一步探索，同时多重慢性疾病的发生顺序和时间动态关系也尚不明确。

本研究的意义在于，它首次将生物老化作为中介变量，探讨了重金属暴露与糖尿病相关多重慢性疾病之间的关系。这一发现不仅深化了我们对重金属健康影响机制的理解，还为环境健康干预提供了新的思路。通过揭示生物老化在这一过程中的关键作用，研究强调了在制定健康政策时，应考虑个体的生物老化状态，以更有效地降低多重慢性疾病的风险。未来的研究应进一步探索重金属对生物老化的影响机制，并结合更广泛的队列和实验模型，以验证和澄清这些因果关系。

综上所述，本研究通过对重金属暴露与糖尿病相关多重慢性疾病之间关系的系统分析，揭示了重金属在环境健康风险中的重要角色。研究不仅展示了不同重金属对健康的具体影响，还揭示了重金属混合暴露和交互作用对多重慢性疾病风险的复杂影响。同时，通过引入生物老化作为中介变量，研究为理解重金属如何通过改变机体的生理状态影响慢性疾病提供了新的视角。这些发现对于制定有效的环境健康干预措施具有重要意义，同时也为未来的相关研究指明了方向。