溶剂对结晶动力学的影响：跨尺度、方法及过程分析技术的趋势研究

《Organic Geochemistry》：Solvent Effects on Crystallization Kinetics: Investigating Trends across Scales, Methods, and Process Analytical Technologies

结晶动力学受溶剂组成、规模及测量技术影响显著。研究对比5mL批次结晶与300mL连续MSMPR两种方法，发现乙醇-水体系中小规模实验揭示的溶剂效应趋势（如高乙醇抑制结晶）在大规模连续结晶中仍成立，但参数绝对值差异达2个数量级。证实标准化实验可早期筛选最优操作区域，为工艺放大提供可靠依据。

　　在化学工业中，特别是在制药领域，结晶过程被广泛应用于分离技术。然而，结晶过程是一个高度复杂的单元操作，涉及分子特性、热力学、流体传输和动力学等多重因素，这些因素会显著影响最终获得的产品特性。因此，对结晶系统动力学行为的准确表征对于实现稳健的工艺设计和成功的规模扩大至关重要。当前文献中已存在大量关于结晶动力学参数的研究，但这些参数在不同研究之间存在显著差异，这使得在不同来源之间进行有效比较和协同应用变得困难。本文旨在探讨规模、操作模式和粒子尺寸测量技术如何影响二次成核和晶体生长的动力学常数趋势，特别是溶剂组成对动力学参数的影响。

本研究采用两种不同的方法进行动力学分析：一种是使用高通量无种晶批式去超饱和实验，另一种是连续的抗溶剂混合悬浮混合产品去除（MSMPR）结晶实验。这些方法分别在5 mL和300 mL的规模上进行，同时利用不同的设备测量晶体尺寸，包括Mettler Toledo EasyViewer 100（采用实时探针，测量尺寸为弦长分布）和Technobis Crystalline（采用非侵入式成像技术，测量尺寸为等效圆直径）。我们的核心假设是，尽管动力学参数的绝对值可能因规模和方法不同而有所变化，但总体趋势（例如，哪些溶剂促进特定的反应速率）应该是可比的。因此，我们希望通过这些方法的比较，揭示不同实验条件对动力学参数的影响。

在进行实验之前，我们首先对醋氨酚（Acetaminophen）的溶解度进行了研究。选择醋氨酚作为模型物质，是因为其在不同溶剂体系中的溶解度变化具有代表性，且其形态特性可以被有效地分析。溶解度实验采用了聚热法和等温法相结合的方式，以确保数据的准确性和可靠性。通过分析不同溶剂组成和温度下的溶解度数据，我们发现溶解度随着溶剂组成的变化而呈现不同的趋势，尤其是在溶剂体积分数在75%到80%之间时达到最大值。这一现象可以归因于乙醇、水和醋氨酚之间的协同作用。此外，我们还使用了改良的Jouyban-Acree（JA）溶解度模型来预测溶解度曲线，该模型考虑了溶质与纯溶剂之间的相互作用，从而提高了对多组分体系的预测准确性。

为了比较不同方法对动力学参数的影响，我们进行了无种晶的批式去超饱和实验，这些实验在5 mL的规模上进行，并利用Mettler Toledo EasyViewer 100设备测量晶体尺寸。实验过程中，我们使用了人口平衡模型和gPROMS软件进行模拟，以估算成核和生长的常数。通过分析不同超饱和度下的晶体数量和尺寸分布，我们获得了与之前研究相似的结果，但存在一些差异。例如，生长常数在纯乙醇和纯水之间相差一个数量级，而成核常数则表现出更小的波动。这些差异可能与溶剂组成和实验条件有关，同时也反映了测量技术和操作模式对动力学参数的影响。

在连续的MSMPR结晶实验中，我们采用了300 mL的规模，并利用Technobis Crystalline设备测量晶体尺寸。MSMPR方法通常在接近平衡的条件下运行，因此其超饱和度水平相对较低。我们通过调整进料溶液和抗溶剂的流速，确保了实验的稳定性和重复性。实验结果显示，随着溶剂体积分数的增加，晶体的平均尺寸呈下降趋势，这表明乙醇对结晶过程具有抑制作用。然而，由于测量技术和操作模式的不同，两种方法获得的动力学参数在数值上存在显著差异。例如，使用EasyViewer 100测量的生长常数比Technobis Crystalline测量的值更高，这可能是由于不同的测量方式对晶体生长的敏感度不同。

此外，我们还发现，不同测量技术对晶体尺寸的估计存在差异。例如，EasyViewer 100测量的弦长分布可能更准确地反映晶体的真实尺寸，而Technobis Crystalline测量的等效圆直径可能受到晶体形态和重叠情况的影响。因此，选择合适的测量技术对于准确估计动力学参数至关重要。我们还注意到，由于MSMPR方法通常在较低的超饱和度下运行，其动力学参数对溶剂组成的变化更为敏感，而批式方法由于超饱和度较高，其参数可能受到更大的误差影响。

通过比较两种方法获得的动力学参数，我们发现尽管绝对值存在差异，但总体趋势是一致的。这表明，尽管实验条件和测量技术的不同可能导致动力学参数的数值变化，但这些趋势在不同规模和方法之间是可以相互转换的。这一发现对于加速结晶工艺开发具有重要意义，因为它允许在小规模实验中快速识别最优的操作区域，并为大规模实验提供指导。此外，这种方法还可以帮助建立标准化的结晶动力学测量流程，从而提高文献中数据的可比性和一致性。

在实际应用中，这些结果可以帮助制药行业更有效地设计和优化结晶工艺。通过在小规模实验中进行详细的动力学分析，研究人员可以提前确定适合特定溶剂组合的工艺参数，从而减少大规模实验所需的时间和资源。此外，这些数据还可以用于建立统一的结晶动力学数据库，使得不同研究之间可以更方便地进行比较和分析。这种标准化的方法不仅有助于提高数据的可靠性，还能促进对结晶过程更深入的理解，从而推动新技术的开发和应用。

综上所述，本研究通过比较两种不同的实验方法和规模，揭示了溶剂组成对结晶动力学参数的影响。尽管不同方法和规模会导致动力学参数的绝对值不同，但总体趋势是相似的，这表明在进行结晶工艺开发时，选择一致的方法和测量技术对于准确预测和优化工艺至关重要。通过采用小规模的实验方法和标准化的模型框架，研究人员可以更有效地识别适合特定溶剂组合的工艺参数，从而加快整个工艺开发过程，并减少对大规模实验的依赖。这些结果不仅对制药行业具有重要意义，也为其他需要结晶过程的工业领域提供了有价值的参考。