《Organic Process Research & Development》：Development of a Scalable Manufacturing Synthesis for Enarodustat
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研发了克服肾贫血治疗药物Enarodustat合成难题的工艺路线，通过引入二氯三唑吡啶衍生物14并采用苯乙基基团亲核取代策略，优化反应路径使千克级合成产率达23%。
小越良介（Yosuke Ogoshi）|杉本和之（Kazuyuki Sugimoto）|山口隆（Takashi Yamaguchi）|须贺昭良（Akira Suma）|伊藤隆（Takashi Ito）|本田大（Dai Motoda）|松井隆也（Takuya Matsui）|小五隆（Takashi Ogo）|阿部宏之（Hiroyuki Abe）|下间文人（Fumito Shimoma）
日本烟草公司中央制药研究所，日本大阪高槻市村崎町1-1，邮编569-1125
Enarodustat（商品名Enaroy）是一种口服使用的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶（PHD）抑制剂，用于治疗慢性肾脏病（CKD）患者的肾性贫血。建立稳定的药物合成路线对于确保患者能够持续获得有效治疗至关重要。为克服药物化学合成过程中遇到的挑战（如避免使用低温反应和柱层析纯化），我们设计了一种新的合成方法，其中以二氯三唑吡啶衍生物14作为关键中间体，并通过亲核取代反应在该中间体上引入苯乙基基团。该关键步骤采用了丙二酸酯衍生物作为试剂，成功实现了区域选择性修饰。通过对现有反应条件的改进（原先该反应的产率极低），我们最终制备出了所需的关键中间体。经过全面研究，我们成功实现了公斤级产量的合成，有效克服了上述难题。整个合成过程共包含8个化学步骤，总产率为23%，所得产品的纯度符合人体用药要求。
