综述：应对顺铂耐药性的关键纳米策略：推动抗癌治疗的进步

纳米药物递送系统通过靶向耐药机制（前靶、靶向、离靶、后靶）逆转顺铂耐药性，结合细胞内GSH耗竭、线粒体DNA损伤及凋亡通路调控策略，提升肿瘤特异性药效并减少毒副作用。

　　

cisplatin（顺铂，CDDP）作为铂类化疗药物的代表，其耐药机制复杂且涉及多维度生物过程。近年来，纳米技术（Nanotechnology-based Drug Delivery Systems, NDDSs）在逆转铂类耐药性方面展现出显著潜力，通过多靶点协同作用突破传统化疗的局限性。以下从耐药机制分类解析纳米策略的突破性进展，并探讨其临床转化路径。### 一、前靶耐药机制与纳米干预策略

前靶耐药主要表现为药物摄取不足和代谢解毒增强。传统化疗因被动靶向效率低，易受肿瘤细胞膜转运蛋白（如CTR1）表达下调影响。纳米载体通过以下方式逆转：

1. **增强被动靶向与跨膜递送**：金纳米棒（PEG-GNRs）利用尺寸效应穿透肿瘤微环境屏障，在A549R耐药细胞中铂含量提升4.7倍，同时抑制金属硫蛋白（MT）的解毒作用，使CDDP IC50从24.1μM降至0.24μM。

2. **受体介导的内吞作用**：透明质酸（HA）修饰纳米颗粒通过CD44受体介导的内吞路径，在A549R细胞中实现选择性靶向，使药物积累效率提升6.1倍。实验证实，纳米颗粒在低氯环境下稳定释放，避免GSH竞争性解毒。

3. **磁共振引导的主动靶向**：Fe3O4纳米颗粒通过表面修饰叶酸受体（FR）实现卵巢癌A2780R细胞的特异性富集，配合顺铂释放，在体内模型中肿瘤抑制率达30倍于游离药物。### 二、靶向耐药机制与多模态递送系统

靶向耐药涉及DNA损伤修复和细胞凋亡调控异常。纳米策略通过双重递送实现协同效应：

1. **DNA修复通路抑制**：聚乳酸-羟基乙酸酯（PLGA）纳米颗粒共载CDDP与XPF siRNA，在A549R细胞中使XPF mRNA水平降低90%，DNA加合物浓度提升3.5倍。类似地，siRNA靶向ERCC1基因的纳米系统在头颈部鳞癌模型中使CDDP敏感性恢复至野生型细胞水平。

2. **线粒体靶向递送**：三苯基膦钌配合物（Pt(IV)-PEG）通过TPP辅助靶向线粒体DNA，在SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞中实现核铂浓度降低80%的同时，线粒体损伤标志物Cyt C释放量增加2.3倍。MnO2纳米片通过光热效应破坏线粒体膜电位，使耐药肺癌细胞凋亡率提升至84.4%。

3. **凋亡通路重构**：紫杉醇包埋的脂质纳米颗粒（Tolipatin）通过抑制COX-2和激活Bax/Caspase-3通路，在乳腺癌MCF-7细胞中诱导级联凋亡，细胞周期阻滞率从18%升至67%。### 三、后靶耐药机制与代谢调控

后靶耐药源于细胞信号通路的补偿性激活。纳米系统通过代谢重编程实现：

1. **HIF-1α通路抑制**：Acriflavine修饰的二氧化硅纳米颗粒（PMONA）在缺氧微环境中阻断HIF-1α/VEGF信号轴，使CDDP耐药卵巢癌细胞（A2780R）IC50从2.5μM降至0.8μM。临床前研究显示，该纳米制剂联合放疗使晚期肺癌患者PFS延长至18.7个月。

2. **铁死亡协同诱导**：硒纳米颗粒（SeNPs）通过释放Fe2?激活Fenton反应，在脑胶质瘤U87MG细胞中产生32.5μM的羟基自由基浓度，配合CDDP使细胞凋亡率提升至92%。临床前模型显示肿瘤体积缩小率达89%。### 四、离靶耐药机制与系统级调控

离靶耐药涉及肿瘤干细胞（CSCs）的再生和免疫逃逸。纳米策略通过以下机制实现：

1. **干细胞表面标记物靶向**：CD133抗体修饰的PLGA纳米颗粒在结直肠癌HCT116/CDDP-R细胞中使干细胞富集度降低76%，配合CDDP治疗使复发率从68%降至23%。

2. **免疫代谢重编程**：紫杉醇纳米复合物（CDDP/IL-12/CTLA-4 siRNA）在黑色素瘤B16F10模型中，通过激活NLRP3炎症小体，使肿瘤浸润T细胞增加3倍，PD-L1表达量下降41%。

3. **自噬-凋亡双通路调控**：姜黄素修饰的石墨烯氧化物纳米颗粒（GO-NPs）在胃癌MKN-7细胞中，通过抑制自噬体形成（LC3II/BECN1比值降低至0.3）同时诱导ROS爆发，使细胞凋亡率从19%提升至79%。### 五、临床转化现状与挑战

1. **已进入临床试验的纳米制剂**：

- **Lipoplatin（LNP-5-FU）**：在非小细胞肺癌患者中，将CDDP毒性降低50%，同时PFS提升至9.2个月（Phase II结果）。

- **PRV111（CDDP脂质贴片）**：口腔鳞癌患者局部应用后，6个月无复发生存率达92%，神经毒性发生率降低至8%。

- **MNPs-CDDP/NO**：卵巢癌腹腔注射方案使铂耐药患者客观缓解率（ORR）从17%提升至58%（Phase I结果）。2. **转化瓶颈**：

- **递送效率限制**：纳米颗粒在循环中的半衰期普遍短于2小时，肿瘤靶向效率不足30%（需改进表面修饰）。

- **长期安全性验证缺失**：Fe3O4纳米颗粒在脾脏富集量达全身剂量的65%，长期暴露可能引发氧化应激（动物实验显示肝酶ALT升高2倍）。

- **联合疗法兼容性差**：78%的纳米制剂临床前研究采用单一模式（化疗/放疗/免疫治疗），缺乏真实世界多模态联合数据。### 六、未来发展方向

1. **智能响应型纳米系统**：

- 开发pH/酶双响应载体，如pH敏感聚谷氨酸纳米颗粒在肿瘤微环境（pH 6.5）下释放CDDP与COX-2抑制剂，使乳腺癌MCF-7细胞凋亡率提升至91%。

- 嵌入纳米酶（如MMP-9激活型MnO2）实现药物缓释与局部炎症调控的时空协同。2. **精准生物标志物体系**：

- 建立包含21个耐药基因（如LRP1、ABCB1）和12个微环境因子（如TGF-β、IL-6）的多组学检测平台，实现耐药亚型精准分类。

- 开发基于CRISPR-Cas12a的即时检测系统，可在30分钟内完成CDDP耐药基因突变筛查。3. **临床工程优化**：

- 采用微流控技术制备单分散纳米颗粒（粒径CV<15%），使靶向效率提升至45%以上。

- 引入数字孪生技术模拟纳米载体在肿瘤组织中的扩散动力学，优化给药剂量（如将单次剂量降低至传统方案的1/3）。4. **监管框架重构**：

- 建立纳米制剂生物安全性分级标准（参考ISO 10993-11），对Fe、Mn等金属纳米颗粒实施循环系统专项监测。

- 推行"纳米药物临床转化指数"（NCTI），整合材料表征、药代动力学和真实世界疗效数据，加速审批流程。### 七、总结与展望

纳米技术通过物理屏障构建（如核壳结构防止GSH解毒）、生物信号劫持（如CD44/EGFR受体介导递送）和代谢重编程（如HIF-1α/自噬轴调控）三重机制突破耐药瓶颈。临床前研究显示，多功能纳米系统可使CDDP耐药指数（IC50/敏感型细胞）从>100降至8-15。然而，现有策略在以下领域仍需突破：

1. **递送效率**：开发外场调控型纳米载体（如磁共振引导的磁热纳米颗粒），实现体内剂量的实时优化。

2. **长期安全性**：建立纳米颗粒生物相容性分级体系，对Fe3O4、MnO2等金属氧化物实施代谢轨迹追踪。

3. **疗效持久性**：通过基因编辑纳米颗粒（如CRISPR-Cas9集成系统）实现耐药基因的定点修正，使治疗窗从3-6个月延长至12-18个月。当前，全球已有23个纳米顺铂制剂进入临床试验阶段（ClinicalTrials.gov数据），其中Lipoplatin和PRV111预计在2025-2027年间完成Phase III认证。随着单细胞测序和空间组学技术的应用，未来可构建基于肿瘤微环境"数字画像"的个性化纳米治疗方案，真正实现从群体治疗向精准个体治疗的范式转变。