综述：巨噬细胞针对结核分枝杆菌感染的葡萄糖代谢重编程

《ImmunoTargets and Therapy》：Glucose Metabolic Reprogramming of Macrophages Against Mycobacterium tuberculosis Infection

葡萄糖代谢重编程在结核分枝杆菌感染中调控巨噬细胞极化与免疫应答，影响结核瘤形成及维持。研究揭示了糖酵解、磷酸戊糖途径及三羧酸循环的动态调控机制，及其通过代谢中间产物（如草酸内酯、乳酸）和信号通路（如HIF-1α、AMPK）调节炎症因子分泌、线粒体功能及细菌生存策略。基于此，提出以PKM2激活剂（如二甲双胍）和铁螯合剂（如去铁氧胺）为主的代谢干预新疗法。

　　在当今全球公共卫生领域，结核病（Tuberculosis, TB）仍然是一个严峻的挑战。作为一种由结核分枝杆菌（*Mycobacterium tuberculosis*，简称*Mtb*）引起的传染病，TB的传播主要通过空气中的飞沫传播，尤其是当患者患有活动性肺结核时。尽管国际社会在TB防控方面投入了大量资源，但TB的发病率和死亡率依然居高不下，世界卫生组织（WHO）的最新报告指出，2023年全球新增TB病例达1080万例，约有125万人因该病死亡。这表明，尽管现有治疗方案有所进展，但TB仍然需要新的治疗策略来应对不断变化的病原体特性和宿主免疫反应。

在应对*Mtb*感染的过程中，巨噬细胞（macrophages）扮演着至关重要的角色。巨噬细胞是宿主免疫系统中的主要效应细胞，它们不仅参与初始防御反应，还在协调先天和适应性免疫应答中发挥关键作用。当*Mtb*感染发生时，巨噬细胞会经历显著的代谢重编程，包括糖酵解、戊糖磷酸途径（PPP）和三羧酸循环（TCA cycle）等代谢通路的改变，以适应病原体带来的挑战。这种代谢重编程不仅影响巨噬细胞的激活状态和极化方向，还对宿主的免疫功能产生深远影响。其中，糖代谢的重编程尤为关键，因为它不仅决定了巨噬细胞的极化状态，还直接调控炎症反应和免疫应答的强度。

巨噬细胞在TB免疫反应中的功能是多方面的。它们通过吞噬作用清除病原体，同时参与组织修复和炎症反应的调节。此外，巨噬细胞还能够分泌多种炎症因子和抗微生物代谢物，这些分子在宿主防御中发挥重要作用。然而，*Mtb*作为一种高度适应性的病原体，能够利用宿主细胞的代谢变化来创造有利于自身生存的微环境。例如，*Mtb*能够抑制巨噬细胞的糖酵解过程，同时促进脂肪酸氧化（FAO）和氧化磷酸化（OXPHOS），从而维持其在宿主细胞内的长期存活和潜伏状态。

糖代谢的重编程是巨噬细胞功能转变的重要驱动力。在*Mtb*感染的早期阶段，巨噬细胞会表现出增强的糖酵解活动，这有助于快速产生ATP并激活炎症反应。然而，在感染的后期，*Mtb*可能通过抑制糖酵解和TCA循环的活性，使巨噬细胞进入一种代谢静止状态，从而降低宿主的免疫应答。这一过程涉及复杂的信号通路调控，例如IFN-γ通过激活JAK2/STAT1信号通路，上调PFKFB3的表达，从而促进糖酵解并增强巨噬细胞的抗微生物能力。此外，*Mtb*还能够通过其分泌的蛋白如ESAT-6来干扰巨噬细胞的代谢通路，减少促炎细胞因子如IL-1β的产生，从而削弱宿主的免疫反应。

值得注意的是，糖代谢重编程在TB结核肉芽肿（granuloma）的形成和维持中也起着关键作用。结核肉芽肿是宿主在应对*Mtb*感染时形成的一种免疫结构，其中包含了多种免疫细胞，如T细胞、B细胞、树突状细胞和巨噬细胞等。在肉芽肿的形成过程中，巨噬细胞的代谢状态会根据其所处的微环境而发生变化。例如，在缺氧的核心区域，巨噬细胞的糖酵解活性受到抑制，而脂肪酸氧化和氧化磷酸化则更为活跃。这种代谢分区不仅有助于*MTb*在肉芽肿中建立持久的生存环境，还可能影响免疫细胞的功能和病原体的清除能力。

此外，糖代谢产物如异戊二烯酸（itaconate）和乳酸（lactate）在调节宿主免疫反应方面具有重要作用。异戊二烯酸是由IRG1酶催化生成的，它能够抑制琥珀酸脱氢酶（SDH）的活性，从而降低炎症反应的强度。同时，异戊二烯酸还能够通过竞争性抑制TET2酶的活性，影响DNA的甲基化状态，进而调控炎症相关基因的表达。相比之下，乳酸则通过调节LDHA和MCT-4的表达，影响巨噬细胞的代谢状态和免疫功能。乳酸的积累可能促进宿主细胞的免疫抑制状态，从而为*Mtb*的存活提供有利条件。

为了应对*Mtb*对宿主代谢的干扰，研究者们开始探索通过调控糖代谢来增强宿主免疫应答的潜在策略。例如，使用二甲双胍（metformin）等AMPK激活剂可以增强巨噬细胞的糖酵解活性，提高其抗菌能力。此外，一些临床试验已经显示出糖代谢调控在TB治疗中的应用潜力。在一项针对南非成年人的II期临床试验中，辅助使用二甲双胍显著缩短了痰培养转阴的时间，并减少了肺部空洞的体积。这些研究结果表明，通过干预宿主细胞的代谢过程，可以为TB的治疗提供新的思路。

然而，尽管这些研究取得了进展，但将实验室发现转化为临床应用仍然面临诸多挑战。目前大多数研究仍局限于动物模型或体外实验，缺乏足够的临床证据支持其有效性。此外，宿主的代谢状态可能受到多种因素的影响，如糖尿病、HIV共感染等，这些因素可能会影响糖代谢调控的疗效。因此，未来的研究需要进一步探索这些代谢干预策略的临床适用性，并评估其在不同患者群体中的效果。

综上所述，巨噬细胞的糖代谢重编程在TB的免疫调控和病原体生存中起着至关重要的作用。通过理解这一过程，科学家们能够开发出新的治疗策略，以增强宿主的免疫防御能力，同时抑制*Mtb*的生存和传播。尽管目前的研究已经取得了一定进展，但仍需进一步的临床验证和优化，以确保这些策略在实际应用中的安全性和有效性。随着对代谢调控在免疫应答中的作用机制的深入研究，TB的治疗可能会迎来新的突破，为全球公共卫生提供更有效的解决方案。