综述：关于双歧杆菌属中毒素-抗毒素系统的研究见解

《Applied and Environmental Microbiology》：Insights into toxin-antitoxin systems in the genus Bifidobacterium

双歧杆菌属中TA系统多样性及功能研究，揭示其以MazEF和RelBE家族为主，参与酸应激适应、肠道定植及质粒稳定性，但实验验证不足，需进一步探索功能与临床意义。

　　在人类肠道生态系统中，益生菌如双歧杆菌（Bifidobacterium）扮演着至关重要的角色。这些微生物通过调节肠道菌群、增强宿主屏障功能以及影响免疫反应等多种方式，促进宿主健康（1,2）。为了在复杂的肠道环境中生存和繁衍，双歧杆菌必须具备强大的应激适应机制。尽管研究者们对这些机制已有一定了解，但其具体的分子策略仍不完全明确。在这一背景下，毒-抗毒素（Toxin-Antitoxin, TA）系统因其在细菌适应不断变化环境条件中的作用，引起了广泛关注（3,4）。TA系统是广泛存在于细菌和古菌基因组中的小型遗传模块，它们通常由一个稳定的毒素和一个不稳定的抗毒素组成，能够通过多种途径影响细菌的生理功能，包括细胞生长、生物膜形成以及移动遗传元件（MGEs）的维持（3,48）。这些系统的功能多样性使其成为研究细菌适应性和宿主相互作用的重要对象。

双歧杆菌作为重要的益生菌，其TA系统的分布和功能尚不完全明确。目前，研究主要集中于双歧杆菌属中的一些特定物种，如双歧杆菌长亚种（B. longum subsp. longum）和双歧杆菌婴儿亚种（B. longum subsp. infantis），而其他物种的TA系统则较少被研究。这一现象可能与双歧杆菌的生态位和进化路径有关。例如，双歧杆菌长亚种在肠道中广泛存在，并且其基因组中富含TA系统基因，这表明其在应激反应和基因组稳定性方面可能具有更复杂的调控机制。相比之下，双歧杆菌齿状菌（B. dentium）则通常被认为与病原性相关，它在口腔环境中形成生物膜并参与龋齿病变的形成，其TA系统的功能可能与病原性增强有关（16,24）。

TA系统在双歧杆菌中的存在最早于2010年被报道，当时研究者在27种乳酸菌和双歧杆菌的物种中发现了TA系统。研究显示，TA系统在乳酸菌中相对较少，而在双歧杆菌中则更为常见。在这些研究中，relBE系统及其相关基因yefM和dinJ是最常被识别的TA系统。此外，研究还发现，TA系统的分布具有物种和菌株特异性。例如，某些菌株携带mazEF基因，而另一些则携带relBE基因。这种分布模式提示我们，TA系统可能在不同菌株的适应性和生存策略中发挥重要作用（67）。

随着越来越多的双歧杆菌基因组被测序，研究人员能够更全面地识别和分析TA系统。当前，TADB 3.0数据库中已记录了多种TA系统，其中在双歧杆菌长亚种、双歧杆菌短亚种、双歧杆菌幼亚种等物种中发现了多个TA系统。这些系统包括MazEF、RelBE、YefM-YoeB、VapBC、PumAB等，尽管其中只有少数系统得到了实验验证，但它们的分布和功能提示我们，TA系统可能在双歧杆菌的多种生理过程中发挥作用（68,69）。

在双歧杆菌长亚种中，MazEF和RelBE系统是最常见的TA系统。研究发现，这些系统可能参与酸应激反应和肠道定植。例如，MazEF系统在双歧杆菌长亚种JDM301中被鉴定为具有酸应激反应的功能。实验显示，当这些菌株暴露于酸性环境时，其mazEF基因的表达显著增加，这可能意味着该系统在维持菌株的生存能力方面具有重要作用（70,72）。此外，RelBE系统在双歧杆菌长亚种中也表现出对渗透压应激的响应能力，其表达在高渗透压条件下被显著上调，而与其他应激条件如热、冷或营养缺乏无关（72）。

尽管TA系统在双歧杆菌中的功能研究仍处于初步阶段，但已有证据表明，这些系统可能与菌株的适应性有关。例如，某些双歧杆菌菌株在酸性环境中表现出更高的存活率，这可能与其TA系统的表达和调控有关。此外，TA系统还可能在肠道菌群的维持和动态变化中发挥作用。例如，研究发现，双歧杆菌的某些TA系统可能与移动遗传元件的维持相关，这有助于基因的水平转移和菌株的进化（25,33,34）。因此，TA系统不仅在个体菌株的适应性中起作用，也可能在整个菌群的进化和功能多样性中扮演重要角色。

另一个值得关注的TA系统是YefM-YoeB系统，它在双歧杆菌的基因组和质粒中均有分布。尽管目前尚未在双歧杆菌中发现该系统的功能验证，但其在其他细菌中的作用提示我们，YefM-YoeB系统可能在双歧杆菌中也具有类似的调控功能。例如，该系统可能在生物膜形成、抗生素耐受性以及病原性方面发挥作用（54,61,62）。此外，研究还发现，双歧杆菌的某些TA系统可能与菌株的定植能力有关。例如，在某些菌株中，TA系统的表达可能影响其在肠道中的存活和繁殖，从而影响其对宿主的益生作用（71,73）。

除了应激反应和定植能力，TA系统还可能在双歧杆菌的病原性中发挥作用。尽管双歧杆菌通常被认为是无害的共生菌，但某些菌株，如双歧杆菌齿状菌，可能表现出一定的病原性特征。这些菌株的TA系统可能与其在特定环境中的生存和繁殖能力有关，例如在口腔生物膜中的定植能力（24,76）。此外，一些研究还发现，TA系统可能在双歧杆菌的抗性基因传递中发挥作用。例如，某些双歧杆菌菌株可能通过TA系统维持其抗生素抗性基因的稳定性，从而在抗生素暴露环境中存活（39,40,44）。

从生态学角度来看，双歧杆菌的TA系统可能与菌株的分布和宿主适应性密切相关。例如，双歧杆菌长亚种在所有生命阶段都存在，而双歧杆菌婴儿亚种则主要在婴儿期占据主导地位。这种分布模式可能与TA系统的功能有关，例如在应激反应中的作用。此外，双歧杆菌的某些TA系统可能在宿主免疫调节中发挥作用，这可能解释了为什么某些菌株在特定年龄阶段更常见（9,10,11,13）。因此，TA系统可能不仅是双歧杆菌适应环境的重要工具，还可能影响其与宿主的相互作用和功能表现。

尽管目前对双歧杆菌TA系统的功能研究仍较为有限，但已有证据表明，它们可能在多个方面影响菌株的生存和功能。例如，TA系统可能通过调节基因表达来增强菌株的适应性，使其能够在肠道中长期定植并维持其益生功能。此外，TA系统可能在宿主健康评估和个性化治疗策略中发挥重要作用，因为肠道菌群的组成和功能在个体之间存在显著差异。因此，研究双歧杆菌的TA系统不仅有助于理解其生态适应性，还可能为益生菌的开发和应用提供新的视角。

未来的研究需要进一步探索双歧杆菌TA系统的功能机制，特别是在不同菌株和环境条件下的具体作用。这包括对TA系统如何影响菌株的生长、代谢和应激反应的深入分析，以及它们在肠道定植和宿主健康中的潜在作用。此外，还需要关注TA系统在移动遗传元件维持和基因水平转移中的功能，这可能对双歧杆菌的进化和适应性具有重要意义。通过这些研究，我们有望更全面地理解TA系统在双歧杆菌中的作用，并为益生菌的优化和应用提供科学依据。