综述：单原子酶：从纳米酶的进化到精准催化的生物医学前沿

《Coordination Chemistry Reviews》：Single-atom enzymes: from nano-enzyme evolution to the biomedical frontier of precision catalysis

本文系统回顾单原子酶（SAzymes）的发展，分析其原子层沉积等合成策略及在生物医学中的应用，如高灵敏检测、肿瘤靶向治疗及抗菌，并探讨合成效率、机制解析及生物安全性等挑战，提出未来原子精准设计及多功能集成方向。

　　纳米酶作为一类人工酶模拟物，因其在催化效率和选择性方面的独特优势而受到广泛关注。然而，尽管其表现出色，纳米酶在实际应用中仍面临诸多挑战，例如催化活性较低、特异性不足以及活性位点定义不清晰等问题。这些问题促使研究者探索更精确的催化系统，特别是在生物医学领域，单原子酶（SAzymes）的出现标志着这一方向的重大突破。单原子酶通过原子级别的精准调控，实现了活性位点的精确定义和100%的原子利用率，从而在催化效率、选择性和特异性方面超越了传统纳米酶。

单原子酶的概念源于对单原子催化剂（SACs）的研究。SACs作为一种先进的催化材料，通过将催化活性的单金属原子固定在载体上，实现高效的催化反应。这一概念最早由张等人在2011年提出，并在非生物领域得到了广泛应用。他们通过将单个铂原子分散在氧化铁纳米晶体表面，成功制备了具有高催化活性的催化剂，其在CO氧化和选择性CO氧化（PROX）反应中的周转频率（TOF）分别达到1360 s?1和3110 s?1，显著高于传统的金/氧化铁（Au/Fe?O?）和铂簇催化剂。此外，这种催化剂在长期高温操作中仍保持稳定性，解决了贵金属催化剂在工业应用中原子利用率低的问题。

随着单原子催化研究的深入，科学家们逐渐认识到其在生物催化中的巨大潜力。单原子酶因其独特的结构和功能优势，成为生物医学领域研究的热点。首先，单原子酶使用单个金属原子作为活性中心，实现了100%的原子利用率，这远高于传统金属氧化物纳米酶的表面利用率。同时，这种结构也降低了金属离子对人体的潜在毒性和成本。其次，单原子结构提供了均匀且明确的催化位点，使得活性中心的电子结构和配位环境可以被精准调控。通过选择不同的金属原子、载体材料和配体环境，可以实现催化活性的定向优化和功能的精准调控。这些特性使单原子酶在催化效率、选择性和特异性方面显著优于传统纳米酶。

在生物医学应用中，单原子酶展现出多方面的潜力。在疾病诊断领域，基于单原子催化的高灵敏度生物传感平台能够检测多种生物标志物，如葡萄糖、过氧化氢和特定的核酸序列，其检测限可以达到皮摩尔甚至飞摩尔的级别。这种高灵敏度和稳定性为早期疾病诊断、环境监测和食品安全评估提供了新的解决方案。在疾病治疗方面，单原子酶能够靶向调控活性氧（ROS）水平，从而实现抗肿瘤、抗菌或抗炎的效果。特别是在肿瘤治疗中，单原子酶能够利用肿瘤微环境的特殊特性，如酸性pH和高浓度的过氧化氢，实现靶向催化治疗，显著提高治疗的特异性并减少全身毒性。

为了实现单原子酶的稳定性和功能性，研究者们开发了多种先进的合成策略，包括原子层沉积（ALD）和化学气相沉积（CVD）。这些方法能够精确控制金属原子的分布和配位环境，从而提升催化位点的均匀性和活性。例如，2019年，赵等人在《Chemical Communications》上报道了基于异质单铁原子催化剂的高效过氧化物模拟研究，其酶催化活性是Fe?O?纳米酶的40倍，标志着单原子酶正式进入生物医学应用领域。2020年，李研究团队设计并合成了具有类似血红素辅因子结构的Fe-N?单原子位点嵌入石墨烯的催化剂（Fe-N-rGO），实现了对H?O?的高选择性，并将催化效能提升了700倍。2023年，他们进一步设计了负载在氮掺杂介孔碳纳米颗粒上的单原子Fe催化剂，验证了其在肿瘤微环境中降解H?O?、释放高活性羟基自由基并实现肿瘤选择性治疗的有效性。

在抗菌应用方面，单原子酶也展现出独特的潜力。细菌感染和抗生素耐药性已成为全球性健康挑战。单原子酶能够高效生成活性氧，为抗菌治疗提供了新的策略。与传统抗生素不同，单原子酶通过氧化应激破坏细菌细胞结构，具有广谱抗菌特性，并且由于其非传统作用机制，降低了抗生素耐药性的发展风险。此外，单原子酶与物理方法的协同作用进一步增强了其抗菌效果，为临床治疗提供了更全面的解决方案。

在炎症治疗方面，单原子酶同样具有重要应用价值。炎症反应是机体对有害刺激的防御机制，当其失调时，会与多种疾病相关。活性氧在炎症信号通路中起着关键作用，既是炎症介质，也是治疗靶点。单原子酶能够精准模拟抗氧化酶，如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化酶（GPx），从而有效调控体内的氧化还原平衡，减轻炎症反应并促进组织修复。这种精准调控能力使得单原子酶在炎症治疗中具有独特的优势，为治疗慢性炎症和自身免疫性疾病提供了新的思路。

随着研究的不断深入，单原子酶的合成和应用也面临一些挑战。例如，高金属负载的合成方法仍需优化，以提高催化剂的稳定性和实用性。此外，单原子酶在复杂生物环境中的作用机制尚不完全清楚，这限制了其在生物医学领域的进一步发展。在体内的安全性评估方面，也需要更多的研究来确保其临床应用的可行性。因此，未来的研究方向应聚焦于理论指导下的原子精度设计，实现多功能集成，并开发具有特定底物识别能力的仿生结构，以加速其在临床中的转化应用。

单原子酶的快速发展不仅推动了生物医学领域的创新，也为精准诊断和治疗提供了新的工具。在生物传感方面，单原子酶能够实现对多种生物标志物的高灵敏度检测，为疾病的早期发现和诊断提供了重要支持。在肿瘤治疗中，单原子酶能够利用肿瘤微环境的特性，实现靶向治疗，提高治疗效果并减少副作用。在抗菌和抗炎治疗中，单原子酶能够通过调控活性氧水平，实现对病原体的高效清除，并调节炎症反应，为临床治疗提供了新的选择。此外，单原子酶在清洁能源转换系统中的应用，如二氧化碳还原反应（CO?RR）、氧还原反应（ORR）、氢气析出反应（HER）和氮气还原反应（NRR），也显示出其在非生物领域的广阔前景。

随着对单原子酶研究的深入，研究者们开始探索其在生物医学领域的更多应用。近年来，多个研究团队致力于开发基于单原子结构的生物催化系统。例如，2019年，赵等人报道了基于异质单铁原子催化剂的高效过氧化物模拟研究，其酶催化活性是Fe?O?纳米酶的40倍，标志着单原子酶正式进入生物医学应用领域。2020年，李研究团队设计并合成了具有类似血红素辅因子结构的Fe-N?单原子位点嵌入石墨烯的催化剂（Fe-N-rGO），实现了对H?O?的高选择性，并将催化效能提升了700倍。2023年，他们进一步设计了负载在氮掺杂介孔碳纳米颗粒上的单原子Fe催化剂，验证了其在肿瘤微环境中降解H?O?、释放高活性羟基自由基并实现肿瘤选择性治疗的有效性。

这些开创性的工作为单原子酶在生物医学领域的研究奠定了基础。未来的研究方向应聚焦于理论指导下的原子精度设计，以实现更高的催化效率和更精确的功能调控。此外，多功能集成和具有特定底物识别能力的仿生结构也是重要的发展方向，这些结构能够更好地模拟天然酶的功能，提高其在生物医学中的应用效果。同时，加快其在临床中的转化应用，推动单原子酶从实验室走向实际医疗场景，也是当前研究的重要目标。

单原子酶的合成和应用不仅依赖于材料科学的进步，还需要跨学科的合作。在材料合成方面，研究者们不断探索新的方法，以提高单原子催化剂的稳定性和活性。例如，通过高温分解、湿化学方法和原子层沉积技术，可以实现对金属原子的精准控制和均匀分布。这些方法不仅提高了单原子酶的催化性能，还为其在生物医学中的应用提供了可靠的材料基础。此外，研究者们还通过调控金属原子的配位环境，优化其电子结构和催化活性，从而实现更高的催化效率和更广泛的应用范围。

在生物医学应用中，单原子酶的多功能性使其能够满足不同场景的需求。例如，在生物传感方面，单原子酶能够实现对多种生物标志物的高灵敏度检测，为疾病的早期诊断和治疗提供重要支持。在肿瘤治疗中，单原子酶能够利用肿瘤微环境的特性，实现靶向催化治疗，提高治疗效果并减少副作用。在抗菌和抗炎治疗中，单原子酶能够通过调控活性氧水平，实现对病原体的高效清除，并调节炎症反应，为临床治疗提供新的选择。此外，单原子酶在生物安全性和药代动力学方面的研究也取得了进展，为其实现临床转化提供了重要保障。

为了进一步推动单原子酶在生物医学领域的应用，研究者们需要解决多个关键问题。首先，高金属负载的合成方法仍需优化，以提高催化剂的稳定性和实用性。其次，单原子酶在复杂生物环境中的作用机制尚不完全清楚，这限制了其在生物医学领域的进一步发展。此外，在体内的安全性评估方面，也需要更多的研究来确保其临床应用的可行性。因此，未来的研究方向应聚焦于理论指导下的原子精度设计，实现多功能集成，并开发具有特定底物识别能力的仿生结构，以加速其在临床中的转化应用。

单原子酶的未来发展不仅依赖于材料科学的进步，还需要深入理解其在生物医学中的作用机制。通过研究单原子酶的催化过程，科学家们能够揭示其在生物体内的反应路径和调控机制，从而为更精准的诊断和治疗提供理论支持。此外，随着研究的深入，单原子酶的应用范围也在不断扩大，从传统的生物传感、疾病诊断和治疗，拓展到清洁能源转换、能量存储等非生物领域。这种跨领域的应用潜力为单原子酶的进一步发展提供了广阔的空间。

在生物医学应用中，单原子酶的精准调控能力使其能够满足不同治疗需求。例如，在肿瘤治疗中，单原子酶能够利用肿瘤微环境的特性，如酸性pH和高浓度的过氧化氢，实现靶向催化治疗，提高治疗效果并减少全身毒性。在抗菌治疗中，单原子酶能够通过生成活性氧，破坏细菌细胞结构，实现对多种病原体的高效清除。在抗炎治疗中，单原子酶能够精准模拟天然抗氧化酶，调节体内的氧化还原平衡，减轻炎症反应并促进组织修复。这些特性使得单原子酶在生物医学领域具有重要的应用价值。

此外，单原子酶的合成策略也在不断优化。研究者们开发了多种方法，如原子层沉积和化学气相沉积，以实现对金属原子的精准控制和均匀分布。这些方法不仅提高了单原子酶的催化性能，还为其在生物医学中的应用提供了可靠的材料基础。通过调控金属原子的配位环境，研究者们能够优化其电子结构和催化活性，从而实现更高的催化效率和更广泛的应用范围。

在生物医学应用中，单原子酶的未来发展还面临一些挑战。例如，如何在高金属负载的情况下保持催化剂的稳定性，如何在复杂生物环境中准确理解其作用机制，以及如何评估其在体内的安全性。这些问题需要进一步的研究和探索，以确保单原子酶在临床应用中的可行性和有效性。未来的研究方向应聚焦于理论指导下的原子精度设计，实现多功能集成，并开发具有特定底物识别能力的仿生结构，以加速其在临床中的转化应用。

总之，单原子酶作为一种新型的催化材料，具有广阔的应用前景。其在生物医学领域的应用，不仅能够提高疾病的诊断和治疗效果，还能够为清洁能源转换和能量存储提供新的解决方案。通过不断优化合成策略和深入理解其作用机制，单原子酶有望在未来的生物医学研究中发挥更大的作用，为人类健康和疾病治疗带来新的希望。