环境噪声对IC-SNc回路的影响会加剧帕金森病小鼠模型中的运动障碍和神经元脆弱性

《PLOS Biology》：Environmental noise-induced changes to the IC-SNc circuit promotes motor deficits and neuronal vulnerability in a mouse model of Parkinson’s Disease

噪声暴露可加剧帕金森病（PD）病情，其机制与下丘脑-小脑核（IC-SNc）环路激活及囊泡单胺转运体2（VMAT2）表达下降相关。研究显示，急性噪声暴露导致PD小鼠模型 reversible运动障碍，而慢性暴露引发不可逆运动障碍和SNc多巴胺能神经元丢失。通过病毒追踪和光遗传学证实IC神经元直接投射至SNc，激活该环路可加剧神经损伤。RNA测序和蛋白检测表明，噪声及IC-SNc环路激活均显著降低SNc VMAT2表达，而VMAT2过表达可有效缓解噪声诱导的PD易感性。该研究揭示了环境噪声通过IC-SNc环路调控SNc神经元功能及生存的分子机制。

　　近年来，越来越多的临床研究指出，环境噪音与帕金森病（PD）的严重程度之间存在潜在联系。然而，高强度噪音暴露对PD的影响及其内在机制仍然存在许多未解之谜。本研究通过建立早期帕金森病小鼠模型，揭示了噪音暴露对PD小鼠运动功能的双重影响：急性噪音暴露导致可逆的运动功能障碍，而慢性噪音暴露则引发不可逆的运动功能损伤以及黑质致密部（SNc）多巴胺（DA）神经元的显著减少。此外，研究还发现噪音暴露会激活下丘脑外侧核（IC），该区域通过单突触投射与SNc DA神经元相连。通过光遗传学或化学遗传学方法对IC-SNc回路进行双向调控，可以模拟或逆转噪音暴露引起的PD运动功能障碍。从机制上来看，噪音暴露和IC-SNc回路激活均会下调SNc中的囊泡单胺转运体2（VMAT2）表达，而通过在IC投射的SNc DA神经元中过表达VMAT2，可以有效缓解噪音暴露引发的PD症状。这些发现揭示了IC-SNc回路在早期PD小鼠对环境噪音反应中的新角色，对于预防PD的发病和进展具有重要意义，同时突显了环境和谐对减少神经退化的必要性。

帕金森病是一种中枢神经系统退行性疾病，其主要特征是黑质致密部（SNc）中多巴胺神经元的选择性丢失，这导致了一系列显著的运动症状，如震颤、运动迟缓、肌肉僵硬和姿势不稳。随着病情的发展，PD患者还可能出现非运动症状，包括认知障碍、精神症状和自主神经功能紊乱。PD的发病机制是多因素的，包括遗传易感性、环境因素以及生活方式的影响。尽管之前的研究已经明确了遗传因素在PD中的关键作用，但环境因素，特别是噪音，对PD的具体影响仍不清楚。因此，本研究通过建立动物模型，探索噪音暴露对PD的潜在影响，并揭示其作用机制。

研究发现，环境噪音在现代城市和工业社会中广泛存在，且与多种神经系统疾病的发生有关，包括焦虑、抑郁、帕金森病和阿尔茨海默病。已有研究表明，高噪音水平（>100分贝）不仅会损害听觉外周系统，还会影响中枢听觉处理，从而导致听觉功能障碍。尽管中等强度的环境噪音（65–100分贝）已成为公共健康问题，但人类通常在工业或职业环境中以及交通噪音中经历这些噪音。此外，研究还表明，尽管中等强度噪音不会改变大鼠的听觉敏感性，但长期暴露于环境噪音与多种神经精神疾病相关，包括PD。

为了探究噪音对PD的影响，本研究使用低剂量6-羟基多巴胺（6-OHDA）建立了早期PD小鼠模型。在模型中，小鼠接受了双侧注射6-OHDA，以诱导PD的早期阶段，而对照组则在第一天接受了载体注射。随后，小鼠在隔音室中暴露于白噪音（85–100分贝）1小时。通过运动测试、转棒测试和步态测试评估小鼠的运动能力，并在暴露后7天和24小时进行检测。结果表明，急性噪音暴露导致了PD小鼠运动功能的可逆性下降，而慢性噪音暴露则引发了不可逆的运动功能障碍和SNc DA神经元的显著减少。

为了进一步揭示噪音暴露如何影响PD的神经机制，研究采用病毒追踪策略和纤维光度记录方法，明确了IC向SNc DA神经元的单突触投射。此外，使用光遗传学和化学遗传学工具对IC-SNc回路进行人工调控，模拟或逆转噪音暴露引发的运动功能障碍。研究还通过RNA测序（RNA-Seq）分析了噪音暴露对SNc分子变化的影响，发现噪音暴露显著下调了VMAT2的表达。通过在IC投射的SNc DA神经元中过表达VMAT2，能够有效缓解噪音暴露引起的PD症状。这些结果表明，IC-SNc回路在PD小鼠中对环境噪音具有显著的响应能力，并且其激活会进一步影响SNc DA神经元的功能和数量。

此外，研究还探讨了噪音暴露对PD小鼠运动功能的影响是否与声音类型有关。通过将噪音暴露替换为类似高分贝的音乐暴露，研究发现PD小鼠在急性或慢性音乐暴露后也表现出显著的运动功能障碍，表明噪音暴露引发的运动功能下降主要与高分贝声音有关，而非声音类型。这一发现为理解噪音对PD的影响提供了新的视角。

本研究还揭示了噪音暴露对SNc DA神经元的影响机制。VMAT2在DA神经元中发挥重要作用，负责将多巴胺从细胞质转运至囊泡中储存，并在突触间隙释放以参与神经信号传递。噪音暴露和IC-SNc回路激活均导致VMAT2表达的显著下调，这可能与多巴胺的释放和再摄取过程有关。通过在IC投射的SNc DA神经元中过表达VMAT2，可以有效缓解噪音暴露引起的PD症状，并保护DA神经元免受损伤。这些结果进一步支持了噪音暴露在PD发病机制中的作用。

综上所述，本研究通过建立多种动物模型，结合行为测试、神经影像学、分子生物学和遗传学方法，揭示了噪音暴露对PD的影响及其作用机制。研究发现，噪音暴露不仅会直接导致运动功能障碍，还会通过影响IC-SNc回路的活动，进一步加剧PD的病理变化。这些发现为PD的预防和治疗提供了新的思路，同时也强调了环境和谐在减少神经退化中的重要性。未来的研究需要进一步探索噪音暴露与PD之间的具体机制，并验证这些发现在人类中的适用性，以期为PD的临床干预提供理论依据。