IL-28B、TGF-β1、TP53、MTHFR和GSTP1基因的单核苷酸多态性基因型及其组合与缺血性中风之间的关联：一项病例对照研究

《IBRO Neuroscience Reports》：Association of genotypes at single-nucleotide polymorphisms in IL-28B, TGF-β1, TP53, MTHFR and GSTP1 gene and their combinations with ischemic stroke: a case-control study

缺血性卒中患者的基因多态性研究：IL-28B、TGF-β1、TP53、MTHFR和GSTP1基因中rs8099917、rs1800472、rs1042522和rs180133与疾病显著相关，吸烟为独立危险因素。

　　### 解读：遗传变异与缺血性卒中的关联研究

缺血性卒中是一种复杂的病理状态，通常由于向大脑供血的血管被血栓或其他物质阻塞，导致脑组织缺氧，从而引发损伤。该疾病在全球范围内都是一个重要的健康问题，且其发生与多种因素相关，包括遗传因素、环境因素和生活方式等。最近的研究揭示了某些基因单核苷酸多态性（SNP）可能与缺血性卒中的发生有关，这为疾病的早期预测和干预提供了新的思路。本文探讨了在巴基斯坦穆尔坦地区，对一组特定基因（包括IL-28B、TGF-β1、TP53、MTHFR和GSTP1）的SNP（rs8099917、rs1800470、rs1800472、rs1042522和rs1695）的基因型和等位基因频率，以及它们与缺血性卒中的发生之间的关系。

#### 基因的功能与相关疾病

**IL-28B基因**
IL-28B基因，也被称为IFN-λ，其编码的细胞因子在免疫系统中起着关键作用。该基因位于19q13.13染色体区域，能够调节先天性和适应性免疫系统，从而在慢性炎症的控制中发挥重要作用。研究表明，IL-28B基因的变异可能会改变III型干扰素（IFN-λ）的表达或活性，进而影响血管炎症、内皮功能、免疫细胞募集或凝血过程，这些过程与动脉粥样硬化、斑块不稳定性、血栓形成等有关，最终可能导致缺血性卒中的风险增加。

**TGF-β1基因**
TGF-β1基因位于19q13.1–13.3染色体区域，其表达在血管发育和修复过程中起重要作用。TGF-β1蛋白具有神经保护功能，能够减少缺血导致的神经元损伤并降低梗死体积。然而，TGF-β1信号的异常可能会破坏内皮功能，改变细胞表型，增加血管通透性，并上调粘附分子，从而影响动脉重塑、斑块组成和稳定性，这些变化是动脉粥样硬化和缺血性卒中发生的重要机制。此外，TGF-β1的生产在不同人群中存在差异，这可能与基因多态性有关，并导致多种病理状态，包括缺血性卒中。

**TP53基因**
TP53基因是一种重要的肿瘤抑制基因，其功能在细胞应激状态下尤为关键。当细胞受到氧化应激或其他应激因素影响时，TP53蛋白能够调控细胞凋亡，阻止细胞周期，防止突变细胞的增殖。TP53蛋白还与NF-κB和细胞因子信号通路相互作用，某些基因多态性可能削弱其调控功能，从而促进慢性血管炎症，加速动脉粥样硬化。此外，TP53基因在抗氧化防御中的作用也不容忽视，其功能障碍可能导致缺血时的氧化损伤加重。

**MTHFR基因**
MTHFR基因位于染色体1p36.3，编码甲基四氢叶酸还原酶，该酶在叶酸和同型半胱氨酸代谢中起着核心作用。MTHFR基因的变异可能导致酶活性下降，从而引起同型半胱氨酸水平升高，而高同型半胱氨酸血症是缺血性卒中的已知风险因素。高同型半胱氨酸水平会减少一氧化氮的生物利用度，导致血管舒张功能受损，同时还会促进内皮细胞损伤，使血管更容易受到动脉粥样硬化的侵害。

**GSTP1基因**
GSTP1基因编码一种相II解毒酶，主要负责将有害化学物质与谷胱甘肽结合，从而发挥抗氧化作用。该基因的多态性（如rs1695）可能会影响其抗氧化能力，导致活性氧（ROS）的积累，进而引发内皮细胞损伤、降低一氧化氮的生物利用度，并促进血管硬化。这些变化可能与动脉粥样硬化和缺血性卒中的发生密切相关。

#### 研究方法与样本

本研究纳入了156名临床确诊的缺血性卒中患者和156名健康对照者，样本来自巴基斯坦穆尔坦地区，研究时间从2024年9月至2025年2月。研究采用了T-ARMS PCR（四引物扩增阻断突变系统-聚合酶链反应）技术来检测所选SNP的基因型。该方法能够高效、准确地检测单核苷酸多态性，特别适用于研究遗传变异与疾病之间的关系。

样本的收集和处理遵循严格的伦理规范，所有实验操作均获得Nishter医学大学的伦理审查委员会批准，并通过书面同意书确认了受试者的知情同意。研究中还考虑了受试者的年龄、性别、吸烟状况、糖尿病、高血压、吸烟史和缺血性心脏病等临床数据，以评估这些因素是否与特定基因型或等位基因频率相关。

#### 研究结果

**rs8099917在IL-28B基因中的关联**
研究结果显示，rs8099917的多态性（TT）基因型在缺血性卒中患者中更为常见，且与较高的疾病风险相关。与对照组相比，患者组中TT基因型的频率为41%，而对照组仅为2%。这表明，该基因型可能与缺血性卒中的发生有关。此外，T等位基因在患者组中的频率（51%）也高于对照组（38%），进一步支持了该SNP与疾病之间的关联。

**rs1800472在TGF-β1基因中的关联**
rs1800472在TGF-β1基因中的多态性（TT）基因型与较低的缺血性卒中风险相关。对照组中TT基因型的频率为45%，而患者组仅为28%。这一发现与以往研究中某些人群（如中国人群）的观察结果不同，表明该基因型在巴基斯坦人群中可能具有保护作用。

**rs1042522在TP53基因中的关联**
rs1042522在TP53基因中的多态性（CC）基因型在缺血性卒中患者中更为常见，且与较高的疾病风险相关。对照组中CC基因型的频率为56%，而患者组仅为39%。此外，C等位基因在患者组中的频率（56%）也高于对照组（66%），这可能意味着该等位基因在患者中更为常见，从而增加疾病风险。

**rs180133在MTHFR基因中的关联**
rs180133在MTHFR基因中的多态性（TT）基因型在对照组中更为常见，表明该基因型可能具有保护作用。患者组中TT基因型的频率为46%，而对照组为71%。T等位基因在患者组中的频率（58%）也高于对照组（24%），这可能意味着该等位基因在患者中更为常见，从而增加疾病风险。

**rs1695在GSTP1基因中的关联**
rs1695在GSTP1基因中的基因型（AA、AG、GG）与缺血性卒中之间未发现显著关联。患者组和对照组中各基因型的分布均无显著差异，这表明该SNP在该人群中可能不是缺血性卒中的重要遗传标记。

#### 统计分析与基因多态性的影响

研究采用了卡方检验（Chi-square test）来比较病例组和对照组的基因型和等位基因频率差异，并计算了比值比（OR）和95%置信区间（CI）。此外，研究还评估了Hardy-Weinberg平衡（HWE），以确认基因型分布是否符合预期。所有SNP在病例组和对照组中均表现出显著的HWE偏差，这可能反映了该人群中的遗传多样性，或者提示某些基因型在疾病发生中具有重要作用。

#### 与吸烟等环境因素的关联

研究还发现，吸烟者在缺血性卒中的发生中具有更高的风险。这一发现与许多研究结果一致，表明吸烟是缺血性卒中的重要环境风险因素。吸烟通过诱导氧化应激、内皮功能障碍和慢性炎症，对血管造成损伤，进而增加动脉粥样硬化的风险。此外，研究未发现年龄和性别与缺血性卒中的显著关联，这与某些地区（如印度）的研究结果不同，可能与该人群的遗传背景有关。

#### 讨论与意义

本研究的发现为缺血性卒中的遗传基础提供了新的视角。尽管已有研究报道某些基因多态性与缺血性卒中的发生有关，但这些研究主要集中在其他地区的人群，如中国、印度和中东地区。本研究首次在巴基斯坦人群中探讨了这些基因的多态性与缺血性卒中的关系，揭示了某些SNP可能在该人群中具有显著的疾病相关性。

此外，研究还强调了基因-环境交互作用的重要性。例如，吸烟可能通过影响与氧化应激、血管重塑和炎症相关的基因表达，从而增加缺血性卒中的风险。这种交互作用可能在不同人群中表现出不同的模式，因此，未来的研究需要考虑不同基因型与环境因素（如吸烟、饮食和生活方式）的相互作用。

#### 结论与未来研究方向

综上所述，本研究在巴基斯坦人群中发现了一些基因多态性可能与缺血性卒中的发生有关。其中，rs8099917在IL-28B基因、rs1800472在TGF-β1基因、rs1042522在TP53基因和rs180133在MTHFR基因的多态性可能在该人群中具有显著的疾病相关性。而rs1800470在TGF-β1基因和rs1695在GSTP1基因的多态性则未发现显著关联。吸烟被确认为一个重要的风险因素，这与许多研究结果一致。

然而，本研究也存在一些局限性。例如，样本量较小，可能影响结果的统计效力；研究时间较短，可能无法全面捕捉疾病的发展过程；此外，未对所发现的基因型进行功能验证，这可能限制了其在临床中的应用。因此，未来的研究需要更大规模的样本、更长的研究周期以及功能研究，以进一步验证这些基因型在缺血性卒中的作用，并探索其在不同人群中的普遍性。

本研究的意义在于，它首次在巴基斯坦人群中揭示了某些基因多态性与缺血性卒中的关联，这为该地区缺血性卒中的遗传研究提供了基础数据。未来，这些SNP可能被用作早期筛查的潜在标志物，有助于提高缺血性卒中的预测能力。此外，研究还强调了基因-环境交互作用的重要性，这提示在进行缺血性卒中的预防和治疗时，需要综合考虑遗传因素和生活方式因素。