单细胞解码细胞命运：整合实验与计算分析的新范式

《Bioinformatics》：Decoding Cell Fate: Integrated Experimental and Computational Analysis at the Single-Cell Level

本刊推荐：为突破传统群体平均技术的局限，研究人员系统综述了单细胞多组学、谱系追踪和扰动技术的最新进展，结合AI驱动的计算模型（如scGen、GEARS），构建了细胞命运决定的动态分析框架。该研究为发育生物学和再生医学提供了从相关性分析到因果推断的系统方法论，标志着细胞命运研究进入整合实验与计算的新时代。

　　

在发育生物学和再生医学领域，理解细胞如何不可逆地分化为特定类型始终是核心挑战。就像山坡上滚落的石子会沿着特定沟壑滑向不同山谷，细胞命运决定过程受到精密调控却又不乏随机性。传统研究受限于群体平均（population-averaging）技术，无法捕捉细胞异质性，更难以系统解析命运转换的动态机制。随着单细胞技术的突破，科学家们终于获得了在单细胞分辨率下动态追踪细胞命运的高维工具，但海量数据的整合与机制解读又成为新的瓶颈。

为系统梳理这一快速演进领域的最新进展，北京大学周雨彤等研究人员在《Bioinformatics》发表综述，从理论框架、实验技术、计算方法和应用案例四个维度，构建了整合实验与计算分析的细胞命运研究范式。研究重点聚焦三大关键技术：单细胞多组学技术（如scRNA-seq、scATAC-seq）全面表征细胞状态；遗传条形码谱系追踪（如CRISPR-based barcoding）动态记录细胞分裂历史；单细胞扰动技术（如Perturb-seq）建立因果关联。通过将实验数据与表观遗传景观（epigenetic landscape）和基因调控网络（GRN）理论框架结合，研究人员揭示了细胞命运决定的系统规律。

2 Theoretical Depiction of Cell Fates

研究首先回顾了Waddington表观遗传景观的隐喻意义，将其数学化为多维相空间中的吸引子（attractor）模型。细胞状态转换可概念化为吸引子间的跃迁，而基因调控网络（GRN）通过转录因子（TF）的网络模体（network motifs）调控这一过程。例如GATA6-NANOG网络调控小鼠早期发育的细胞命运抉择，而布尔模型或常微分方程（ODE）可模拟小规模GRN的动态变化。

3 Single-cell Techniques for Investigating Cell Fates

单细胞多组学技术从转录组、表观基因组到代谢组多层面捕获细胞状态，但静态快照无法反映动态过程。谱系追踪通过静态条形码（如Cre-Lox）或可变条形码（如CRISPR-Cas9突变积累）直接记录细胞分裂历史，结合单细胞测序可量化克隆命运偏差（clonal fate bias）。扰动技术通过CRISPR筛选或小分子处理建立因果关系，多模式检测（如CITE-seq、ATAC-seq）进一步扩展表型空间。

4 Modeling Paradigms for Cell Fate Determination

计算分析方法通过聚类定义细胞状态，利用伪时间（pseudotime）或RNA速率（RNA velocity）推断命运轨迹。整合谱系信息后，可通过克隆分布分析揭示命运偏好的统计显著性。GRN推断方法结合TF结合 motif 和染色质可及性数据，而扰动数据可验证因果调控关系。

5 AI-driven Advances in Understanding Cell Fates

人工智能模型显著推进了细胞命运预测能力。变分自编码器（VAE）模型如scGen学习扰动效应的潜在空间表示，实现跨细胞类型的零样本预测。单细胞基础模型（scFMs）通过Transformer架构预训练大规模数据，其自注意力机制天然适用于GRN推断。空间基础模型（spFMs）进一步整合转录组与空间位置信息，为组织尺度生物学提供新视角。

6 Case Studies of Applications

案例研究展示了该范式在疾病机制解析（如结核病免疫应答）、癌症治疗（表观药物扰动引发的上皮-间质转化（EMT））和非模式生物（如棉花再生能力研究）中的成功应用。这些实践证实了单细胞技术跨物种推广的可行性，同时凸显了进化保守性研究的计算挑战。

本研究通过整合快速发展的单细胞技术与人工智能方法，建立了从静态观察到动态预测的细胞命运研究新范式。尽管仍面临生物噪声建模、多模态数据整合和模型可解释性等挑战，但虚拟细胞（AIVC）概念的提出标志着该领域正向数字化孪生方向迈进。这种实验与计算的深度融合不仅加速了基础生物学发现，更为精准医疗中的细胞命运操控提供了全新可能。