发现高效的DprE1靶向抗结核药物：基于PBTZ169/TBA7371的衍生物的合成与评估

《Molecular Diversity》：Discovery of potent DprE1-targeted antitubercular agents: synthesis and evaluation of PBTZ169/TBA7371-based derivatives

DprE1抑制剂开发：合成16个新型衍生物并评估其抗结核活性，其中9m化合物MIC最低（3.125 μg/mL），通过分子对接和ADMET分析验证其与DprE1的强结合及良好药代安全性，MD模拟显示其复合物稳定性优于标准药物。

　　

摘要

十烯基磷酸基-β-D-核糖2′-差向异构酶（DprE1）已成为治疗结核病（TB）最具前景且经过验证的药物靶点之一，因为它在阿拉伯半乳聚糖的生物合成中起着关键作用，而阿拉伯半乳聚糖是结核分枝杆菌（Mtb）细胞壁的重要组成部分。在本研究中，基于临床试验药物PBTZ169和TBA7371的结构骨架，合成了一系列十六种新型衍生物（9a–9p）。这些化合物通过核磁共振（NMR）和液相色谱-质谱（LC–MS）技术进行了表征。所有化合物均针对Mtb H37Rv菌株进行了抗结核活性评估。其中，五种化合物的最低抑菌浓度（MICs）低于25 μg/mL，其中化合物9m的活性最强（MIC = 3.125 μg/mL）。分子对接研究表明，化合物9m与DprE1结合位点内的关键催化残基His132和Asn385发生相互作用，并且与标准配体（36C）叠加后显示出相似的构象。ADMET分析显示所有合成衍生物都具有良好的药代动力学和安全性特征。此外，分子动力学（MD）模拟证实了9m–DprE1复合物的稳定性高于标准参考化合物。这些发现表明化合物9m有可能用于开发新型抗结核药物。

图形摘要

十烯基磷酸基-β-D-核糖2′-差向异构酶（DprE1）已成为治疗结核病（TB）最具前景且经过验证的药物靶点之一，因为它在阿拉伯半乳聚糖的生物合成中起着关键作用，而阿拉伯半乳聚糖是结核分枝杆菌（Mtb）细胞壁的重要组成部分。在本研究中，基于临床试验药物PBTZ169和TBA7371的结构骨架，合成了一系列十六种新型衍生物（9a–9p）。这些化合物通过核磁共振（NMR）和液相色谱-质谱（LC–MS）技术进行了表征。所有化合物均针对Mtb H37Rv菌株进行了抗结核活性评估。其中，五种化合物的最低抑菌浓度（MICs）低于25 μg/mL，其中化合物9m的活性最强（MIC = 3.125 μg/mL）。分子对接研究表明，化合物9m与DprE1结合位点内的关键催化残基His132和Asn385发生相互作用，并且与标准配体（36C）叠加后显示出相似的构象。ADMET分析显示所有合成衍生物都具有良好的药代动力学和安全性特征。此外，分子动力学（MD）模拟证实了9m–DprE1复合物的稳定性高于标准参考化合物。这些发现表明化合物9m有可能用于开发新型抗结核药物。

图形摘要