综述：可切除dMMR/MSI-H肿瘤的生物学特性及不断发展的管理策略：现状与未来展望

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Biology and evolving management of resectable dMMR/MSI-H cancers: current status and future perspectives

本综述系统阐述了DNA错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤的生物学特性及免疫治疗最新进展。重点总结了新辅助免疫检查点抑制剂（ICIs）在可切除dMMR/MSI-H结直肠癌、胃癌等肿瘤中诱导高病理完全缓解率（pCR）和临床完全缓解（cCR）的临床证据，探讨了器官保留策略的可行性及当前挑战（如生物标志物、长期疗效）。文中通过详实临床试验数据（如NICHE、PICC系列研究）展现了从传统手术向免疫治疗范式转变的潜力。

　　

Biology of dMMR/MSI-H solid tumors

dMMR/MSI-H肿瘤是一类具有独特生物学特征的实体恶性肿瘤，其本质在于DNA错配修复机制的功能缺陷。这种缺陷可能源于林奇综合征相关的MLH1、MSH2、MSH6或PMS2等基因的胚系突变，也可能由MLH1启动子超甲基化等散发性机制引起。双等位基因失活导致复制错误累积，引发基因组不稳定，最终形成高突变表型。

肿瘤突变负荷（TMB）的高低与特定的错配修复蛋白缺失及肿瘤组织学类型相关。通常，MSH2或MSH6缺失比MLH1或PMS2缺失导致更高的TMB（平均46.8 vs. 25.0 mut/Mb）。在不同癌种中，结直肠癌的TMB最高，而子宫内膜癌和胃癌相对较低。这种高突变表型，特别是移码突变的大量积累，导致了大量肿瘤特异性新抗原的产生。这些异常肽段通过MHC分子高效呈递，能够激发强烈的T细胞反应，使得肿瘤微环境中充满CD8⁺细胞毒性T细胞和CD4⁺辅助性T细胞1，构成了dMMR/MSI-H肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICIs）异常敏感的生物学校心基础。

然而，尽管具有高度的免疫原性，dMMR/MSI-H肿瘤仍能通过多种机制逃避免疫监视。这些机制包括上调PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3和IDO等抑制性检查点分子。此外，抗原呈递机制相关基因（如B2M、JAK1、TAP1/TAP2或HLA基因）的功能丧失性突变也较为常见，这些突变会削弱IFN-γ信号通路应答或抗原加工呈递能力，从而帮助肿瘤细胞逃逸免疫攻击。

Recent clinical advances in immunotherapy for resectable dMMR/MSI-H solid tumors

结直肠癌领域的研究最为深入。NICHE系列试验（NICHE, NICHE-2, NICHE-3）证实，对于可切除的dMMR结肠癌，新辅助纳武利尤单抗（抗PD-1）联合伊匹木单抗（抗CTLA-4）或瑞拉利单抗（抗LAG-3）可带来高达95%的主要病理缓解率（MPR）和60%-68%的病理完全缓解率（pCR），且≥3级治疗相关不良事件（trAEs）发生率较低（4%-10%）。PICC研究则探索了特瑞普利单抗（抗PD-1）联合或不联合塞来昔布的新辅助方案，联合组pCR率高达88%。特别引人注目的是dMMR直肠癌的研究（NCT04165772），多斯塔利单抗（抗PD-1）单药治疗6个月后，所有完成治疗的患者均达到cCR，无需放化疗或手术，且在中期随访中未见复发，为器官保留策略提供了强有力的证据。NEOPRISM-CRC试验则尝试根据TMB分层使用新辅助帕博利珠单抗，也显示出良好的前景。

在胃和胃食管结合部（GEJ）癌方面，NEONIPIGA研究显示新辅助纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗后手术，pCR率达到58.6%。INFINITY研究进一步探索了非手术管理策略，在达到cCR的患者中，76.5%选择非手术治疗，12个月无胃切除生存率达64.2%，证明了手术豁免策略在筛选患者中的可行性。

跨瘤种临床试验（如NCT04165772队列2）表明，多斯塔利单抗新辅助治疗在多种非直肠dMMR实体瘤（如结肠、胃、尿路上皮、肝胆系统等）中均能诱导较高的cCR率（总体65%），并且循环肿瘤DNA（ctDNA）的早期清除与治疗反应密切相关，提示ctDNA可作为疗效监测的有力工具。

Discussion and future perspective

dMMR/MSI-H肿瘤独特的生物学特性是其对ICIs产生深刻临床疗效的基础。新辅助ICIs在可切除dMMR/MSI-H实体瘤，尤其是结直肠癌中取得的成功，预示着治疗范式正从以手术为中心向以免疫治疗为基础、追求器官保留的方向转变。

当前面临的挑战包括非手术管理策略的长期疗效确定性、cCR评估标准和监测方案的标准化、预测性生物标志物的发掘（传统标志物如PD-L1表达和TMB预测价值有限，而ctDNA清除、空间免疫结构等新兴标志物前景广阔），以及ICI最佳疗程、序贯和联合策略的确定。此外，将ICI与放疗、靶向药物等其他模式联用的潜在协同效应也值得进一步探索。

未来，随着更多临床证据的积累（表2总结了部分正在进行的关键II/III期试验），ICIs整合进早期dMMR/MSI-H肿瘤治疗路径，将有望重新定义标准治疗，实现从“以治愈为目标”到“在保全器官的同时实现治愈”的转变。