基于蛋白质组学与生物信息学分析探索早发冠心病的关键风险因子与分子机制

《Clinical Proteomics》：Interaction and biological pathway analysis of proteomic products in patients with premature coronary artery disease

本研究针对早发冠心病(PCAD)发病机制不清的问题，通过蛋白质组学与生物信息学方法，发现性别、纤维蛋白原(FIB)和脂蛋白(a)[Lp(a)]是PCAD的独立风险因子，筛选出440个差异表达蛋白，并揭示核糖体代谢等关键通路在PCAD发生发展中的重要作用，为PCAD的早期诊断和靶向治疗提供了新思路。

　　

在心血管疾病肆虐的当下，早发冠心病(PCAD)以其发病年龄早、进展迅速、预后差的特点，成为威胁中青年健康的重要杀手。全球范围内，冠心病(CAD)导致的死亡人数预计到2030年将达到2360万，而PCAD作为CAD的特殊亚型，在男性<55岁、女性<65岁人群中呈现独特发病特征。更令人担忧的是，近年来年轻人中心血管疾病风险因素显著增加，肥胖、缺乏运动、吸烟等不健康生活方式在年轻人中的流行程度甚至超过老年人。

新疆地区独特的地理环境和饮食习惯造就了高盐高脂的饮食文化，这种饮食模式易导致肥胖、高血压、高脂血症等心血管疾病风险因素的积累，进而推高冠心病发病率。然而，PCAD的发病机制复杂，涉及遗传、环境、生活方式等多因素相互作用，传统诊断方法难以满足早期精准预警的需求。

为破解这一难题，蔡丽婷团队在《Clinical Proteomics》上发表的研究，创新性地运用蛋白质组学与生物信息学技术，对PCAD患者血浆蛋白质组进行系统分析，试图揭示其分子网络特征和生物学通路，为临床干预提供新靶点。

关键技术方法

研究纳入2019年1月至2020年12月在新疆医科大学第一附属医院心脏中心完成冠状动脉造影的129例患者（PCAD组69例，对照组60例）。通过血浆蛋白提取、胰蛋白酶消化和质谱分析，采用数据非依赖采集(DIA)模式进行质谱检测，使用生物信息学方法进行差异蛋白筛选、GO和KEGG富集分析，并通过STRING平台构建蛋白相互作用(PPI)网络，利用Cytoscape软件的MCODE插件筛选核心差异蛋白。

研究结果

临床基线数据比较

研究发现，PCAD组男性比例显著高于对照组(94.2% vs 76.7%)，吸烟、饮酒、高血压、糖尿病比例也明显更高。多因素logistic回归分析显示，性别(P=0.013, OR=6.129)、FIB(P=0.001, OR=2.604)和Lp(a)(P=0.029, OR=1.002)是PCAD的独立风险因子。

差异蛋白筛选与特征分析

从2343个差异蛋白中筛选出348个上调蛋白和92个下调蛋白，其中DHX9、EEF1A1、F7、APCS、PROC等蛋白表达变化最为显著。这些蛋白在炎症反应、脂质代谢和血管内皮功能调控中可能发挥重要作用。

差异蛋白功能富集分析

GO分析显示差异蛋白主要参与翻译、RNA代谢、细胞外囊泡生成等生物过程。KEGG通路分析发现氨基酸生物合成、乙醛酸和二羧酸代谢、核糖体等26条显著富集通路，其中冠状病毒疾病通路和核糖体通路富集程度最高。

PPI网络构建与枢纽蛋白筛选

蛋白相互作用网络分析鉴定出25个连接度最高的核心蛋白，主要为核糖体蛋白(RPL36A、RPL12、RPS15A等)，这些蛋白可能通过影响血管细胞中蛋白质合成、应激反应和炎症反应等过程推动PCAD发展。

研究结论与讨论

本研究首次系统揭示了新疆地区PCAD患者的蛋白质组特征，证实性别、FIB和Lp(a)是重要风险因子。特别值得关注的是，DHX9蛋白可能通过促进炎症反应加速动脉粥样硬化进程，而F7蛋白则可能通过影响血栓形成参与疾病发生。核糖体蛋白的显著富集提示蛋白质合成异常在PCAD发病机制中可能扮演关键角色。

这些发现不仅为理解PCAD的分子机制提供了新视角，也为开发早期诊断标志物和靶向治疗策略奠定了理论基础。尽管研究存在样本来源单一、功能验证不足等局限性，但其创新性的多组学整合分析策略为未来PCAD研究指明了方向。随着更多功能实验和机制研究的深入开展，这些差异表达蛋白有望成为PCAD精准防治的新靶点，为降低这一疾病的发病率和死亡率提供有力武器。