辅助细胞疗法治疗左心发育不全综合征：治疗前景需依托精准化设计策略

《Stem Cell Research & Therapy》：Adjunct cell therapy for hypoplastic left heart syndrome: therapeutic promise requires targeted design strategy

本文针对Gallego-Navarro等人的IIb期临床试验（Stem Cell Res Ther. 2025），探讨了自体脐带血单个核细胞（CB-MNC）在左心发育不全综合征（HLHS）二期手术中的疗效与安全性。研究未发现心功能改善，且提示心肌内注射可能引起短期心肌损伤，强调未来需优化细胞递送时机（如Norwood术新生儿期）、方式（冠脉灌注）及细胞类型选择（如心脏祖细胞或细胞外囊泡），以协同单心室生理重塑过程。

　　

在先天性心脏病治疗领域，左心发育不全综合征（Hypoplastic Left Heart Syndrome, HLHS）始终是外科医生面临的最大挑战之一。这种严重的心脏畸形表现为左心室发育不良，患儿出生后必须依赖右心室同时承担肺循环和体循环的双重泵血功能。为了生存，患儿需要经历一系列复杂的分期手术，包括新生儿期的Norwood手术、婴儿期的二期双向Glenn手术，以及幼儿期的Fontan姑息术。尽管手术技术不断进步，但HLHS患儿的长期预后仍不理想，右心室在持续的超负荷工作下最终会走向功能衰竭。

正是在这一临床困境下，干细胞疗法为HLHS治疗带来了新的希望。近年来，研究人员尝试将各种类型的细胞疗法应用于HLHS的治疗中，希望通过增强心肌功能、促进血管生成和抑制纤维化来改善单心室生理状态下的心脏功能。2025年发表在《Stem Cell Research & Therapy》上的一项IIb期临床试验引起了广泛关注，该研究由Gallego-Navarro等人主导，是迄今为止在HLHS领域规模最大的干细胞临床试验。

这项多中心研究招募了95名HLHS患儿，在二期双向Glenn手术期间，治疗组接受了自体脐带血单个核细胞（Cord Blood Mononuclear Cells, CB-MNC）的心肌内注射，而对照组则仅接受标准手术治疗。研究人员希望通过这种方式评估CB-MNC治疗HLHS的有效性和安全性。

然而，研究结果却出人意料。在12个月的随访中，治疗组并未显示出心功能指标的改善，包括分数面积变化（Fractional Area Change）和应变（Strain）等核心参数。更令人担忧的是，在术后3个月时，治疗组的纵向应变（Longitudinal Strain）出现了不利变化，同时伴有更高水平的心肌肌钙蛋白（Troponin）升高，这些迹象提示心肌内注射可能对心肌组织造成了某种程度的损伤。此外，治疗组在3个月时的严重不良事件发生率也高于对照组，尽管到12个月时这种差异不再具有统计学意义。

为什么这项设计严谨的大规模临床试验会得到阴性结果？Christian P. Brizard和Salvatore Pepe在同期发表的评论文章中深入分析了可能的原因。他们认为，问题的关键可能不在于细胞疗法本身无效，而在于治疗时机和递送方式的选择不当。

关键技术方法

Gallego-Navarro研究在HLHS患儿二期手术时采用心肌内注射方式递送CB-MNC，细胞剂量为1-3×10⁶个核细胞/公斤体重，分8点注射（每点0.1 mL）。而Brizard和Pepe团队的前期研究则在新生儿Norwood手术期间，通过心脏停搏液灌注方式将CB-MNC递送至整个冠状动脉系统，平均细胞剂量达644.9±134×10⁶个，且细胞处理遵循NetCord-FACT国际标准，避免了冷冻保存带来的细胞活性损失。

研究结果分析

疗效终点未达预期

Gallego-Navarro研究的主要疗效终点是术后3个月和12个月时通过超声心动图评估的右心室功能指标。结果显示，无论是分数面积变化还是应变参数，治疗组与对照组之间均无统计学差异。这一阴性结果可能与几个因素有关：非随机化设计导致的选择偏倚、超声评估在小心脏中的局限性，以及二期手术后自然的血流动力学改善掩盖了潜在的治疗效果。

安全性信号值得关注

虽然研究未发现与细胞产品直接相关的严重不良事件，但治疗组在术后短期内表现出更多的心肌损伤标志物升高和应变参数恶化。这些发现提示，在搏动的心脏上进行心肌内注射可能引起局部炎症反应或微梗死，从而抵消了细胞治疗的潜在益处。

治疗时机至关重要

Brizard和Pepe强调，HLHS的病理生理过程具有明显的阶段性特征。Norwood手术后，右心室面临容量和压力双重超负荷，此时心肌处于增生和增殖活跃期；而二期Glenn手术后，右心室容积负荷立即减少50%，心肌进入凋亡和重塑期。因此，在增生期（Norwood手术期间）进行细胞治疗可能更有利于协同心肌生长和修复过程。

细胞递送方式影响疗效

直接心肌注射可能导致细胞分布不均、局部损伤和细胞损失，而通过心脏停搏期间的冠脉灌注可以实现更均匀的细胞分布和更高效率的心肌摄取。Brizard团队在大型动物模型中的研究表明，后者能够实现大量细胞的心肌内滞留，且不伴随明显的心肌损伤。

未来研究方向

除了时机和递送方式，细胞类型的选择也至关重要。CB-MNC主要通过旁分泌效应发挥作用，靶向炎症、纤维化和血管生成等过程。而其他细胞类型，如人多能干细胞来源的心脏祖细胞（在TICAP/PERSEUS试验中应用）可能具有更强的直接心肌修复能力。此外，细胞外囊泡（Extracellular Vesicles）作为一种无细胞治疗产品，可能提供更好的安全性、标准化和保存特性。

结论与展望

Gallego-Navarro的IIb期临床试验虽然是HLHS细胞治疗领域的重要里程碑，但其阴性结果提醒我们，细胞疗法的成功应用需要更加精细化的设计策略。未来研究应当重点关注以下几个方向：选择最合适的治疗窗口（如Norwood手术期间的新生儿阶段）、优化细胞递送方式（如心脏停搏期间的冠脉灌注）、明确最有效的细胞类型（如心脏祖细胞或细胞外囊泡），以及采用更精准的评估手段（如心脏磁共振成像）。

尽管面临挑战，细胞疗法对于改善HLHS患儿预后的潜力依然巨大。通过更深入地理解单心室生理特点、心肌发育生物学和细胞作用机制，我们有理由相信，未来更精心设计的临床试验有望为这些脆弱的小生命带来新的希望。正如Brizard和Pepe所强调的，细胞疗法应当与HLHS的阶段性外科治疗策略协同工作，而非简单叠加。只有将细胞干预与心脏发育和重塑的自然过程相协调，才能真正实现治疗效果的最大化。