白细胞介素-17A阻断在周围型脊柱关节炎中通过炎症与基质通路双重调控的机制研究

《Arthritis Research & Therapy》：Dual impact of interleukin-17 A blockade on inflammatory and stromal pathways in peripheral spondyloarthritis

本研究针对周围型脊柱关节炎（pSpA）中IL-17A驱动病理重塑的机制不明确问题，通过分析12例pSpA患者IL-17A抑制剂（IL-17Ai）治疗前后滑膜组织的转录组数据，发现IL-17Ai可同时抑制炎症通路（如中性粒细胞迁移、趋化因子表达）和关节特异性骨重塑通路（如胶原代谢、成骨分化）。该研究首次揭示IL-17Ai对骨重塑的调控独立于其抗炎作用，且与IL-12/23抑制剂作用机制存在差异，为SpA的精准治疗提供新靶点。

　　

脊柱关节炎（Spondyloarthritis, SpA）是一种慢性免疫介导的炎症性疾病，以中轴和外周关节炎症、病理性新骨形成为特征。尽管IL-17A抑制剂（IL-17Ai）在临床中展现出显著疗效，但其在滑膜组织中调控炎症和骨重塑的具体分子机制仍不明确。此外，IL-17Ai在不同靶组织（如关节与皮肤）中的作用是否存在差异，以及其与IL-23通路抑制剂的治疗效果有何不同，均是当前研究的空白点。

为解决上述问题，荷兰阿姆斯特丹大学医学中心的Hammoura等人开展了一项机制研究，通过对12例pSpA患者使用IL-17Ai（司库奇尤单抗）治疗前后配对的滑膜活检组织进行RNA测序分析，并结合公共数据库中银屑病皮肤和IL-12/23抑制剂（乌司奴单抗）治疗的滑膜转录组数据进行比较。研究首次揭示IL-17A阻断可同时抑制pSpA滑膜中的炎症通路和关节特异性骨重塑通路，且后者与IL-23通路无关。该成果发表于《Arthritis Research & Therapy》。

关键技术方法

研究纳入12例pSpA患者的配对滑膜组织，采用RNA测序（RNA-seq）分析治疗前后差异表达基因（DEGs），并通过基因富集分析（GO）筛选关键通路。利用实时定量PCR（RT-qPCR）验证部分基因表达。比较分析使用公开数据集（GSE171012、PRJNA693312），包括银屑病皮肤和乌司奴单抗治疗的滑膜数据，通过基因集富集分析（GSEA）和单样本GSEA（ssGSEA）评估组织与治疗特异性。

IL-17A阻断调控pSpA滑膜的炎症与基质分子通路

RNA-seq分析发现，IL-17Ai治疗后共有1255个基因表达发生显著变化（FDR<0.1），其中706个下调基因富集于炎症反应（如粒细胞迁移、白细胞黏附）和基质功能（如胶原代谢、骨化）。聚类分析进一步将基因分为炎症相关簇（如簇1）和基质重塑相关簇（如簇6）。RT-qPCR验证了炎症基因（CCL20、IL-1β）和基质基因（MMP3、CHI3L1）的同步下调，表明IL-17Ai对滑膜病理具有双重抑制作用。

靶组织特异性：银屑病关节炎滑膜与银屑病皮肤对IL-17A阻断的差异响应

与银屑病皮肤数据比较发现，IL-17Ai在关节和皮肤中均抑制了炎症通路（如JAK-STAT信号），但对骨重塑通路的作用相反：在滑膜中下调胶原组织和骨发育基因（如COL3A1、BMP1），在皮肤中则上调这些通路。GSEA进一步证实，骨重塑相关基因在关节中抑制、在皮肤中激活，凸显IL-17A调控的组织特异性。

治疗特异性：IL-17A阻断与IL-12/23阻断在pSpA滑膜中的通路差异

与乌司奴单抗治疗的滑膜数据比较显示，IL-17Ai和IL-12/23抑制剂均抑制炎症通路，但仅IL-17Ai显著下调骨重塑相关基因（如细胞外基质分解、成骨分化）。基线ssGSEA分析表明，IL-17Ai治疗的滑膜中骨重塑通路活性更高，提示其靶向骨病理的独特潜力。

结论与意义

本研究首次在人体组织中证实，IL-17A阻断可通过独立于抗炎作用的机制抑制pSpA滑膜的病理性骨重塑，且该作用具有关节特异性。这一发现解释了IL-17Ai在SpA中优于IL-23抑制剂的潜在结构保护机制，为开发针对骨重塑的精准疗法提供新思路。