正常白蛋白尿范围内尿白蛋白/肌酐比值对2型糖尿病患者冠状动脉疾病和心血管事件的性别特异性预后价值

《Cardiovascular Diabetology》：Sex differences in the prognostic value of urinary albumin-to-creatinine ratio for coronary artery disease and cardiovascular events in people with type 2 diabetes and normoalbuminuria

本研究针对2型糖尿病(T2DM)正常白蛋白尿(KDIGO A1)患者，探讨尿白蛋白/肌酐比值(UACR)与冠状动脉疾病(CAD)严重程度及主要不良心血管事件(MACE)的关联。研究发现，在UACR<30 mg/g范围内，较高UACR仍独立预测CAD负担和6年MACE风险，且这种关联在女性中更为显著，提示"高正常"白蛋白尿具有重要心血管预后价值，为T2DM个体化心血管风险分层提供了新见解。

　　

在当今全球糖尿病患病率持续攀升的背景下，2型糖尿病(T2DM)患者面临的心血管疾病风险尤为突出。尽管高血压、血脂异常等传统危险因素已得到充分认识，但尿白蛋白排泄这一指标在心血管风险评估中的价值仍有待深入探索。特别令人困惑的是，即使在肾功能正常且尿白蛋白水平处于"正常范围"(UACR<30 mg/g)的T2DM患者中，心血管事件的发生率仍存在显著差异。这种差异是否与尿白蛋白/肌酐比值(UACR)的细微变化有关？男性和女性患者是否存在不同的风险模式？这些问题成为糖尿病心血管并发症防治领域亟待解决的重要科学问题。

由Siverio-Morales等学者在《Cardiovascular Diabetology》发表的研究，针对这一临床难题展开了深入探索。研究团队聚焦于一个常被忽视的群体——UACR处于KDIGO A1范围(正常至轻度增加)且肾功能保存良好(eGFR>60 mL/min/1.73 m²)的T2DM患者，旨在揭示"高正常"白蛋白尿是否蕴含重要的心血管预后信息，并特别关注了性别在这一关系中的潜在调节作用。

研究方法概述

本研究为回顾性队列研究，纳入420例接受诊断性冠状动脉造影的T2DM成人患者。关键方法包括：UACR检测采用免疫比浊法，冠状动脉病变严重程度通过血管狭窄百分比和狭窄严重程度指数(SSI)评估，炎症标志物(如hs-CRP、IL-6、TNF-α等)通过ELISA检测，主要终点为6年随访期间的主要不良心血管事件(MACE)，包括非致死性心肌梗死、需紧急血运重建的不稳定型心绞痛、卒中或心血管死亡。统计分析采用多变量线性回归和Cox比例风险模型。

UACR与冠状动脉疾病严重程度的关联

研究发现，UACR水平与冠状动脉病变严重程度呈显著正相关。根据UACR水平将患者分为三等分位数组后，数据显示随着UACR升高，显著CAD(≥50%管腔狭窄)的患病率逐步增加(T1：63.6%，T2：75.7%，T3：82.1%)。多变量线性回归分析显示，即使在调整了传统心血管危险因素和炎症标志物后，UACR仍是冠状动脉狭窄严重程度(SSI)的独立预测因子(调整后R²=0.090，p<0.001)。

UACR与心血管事件的预后价值

经过6年随访，78例患者(35.5%)发生了MACE。Kaplan-Meier生存分析显示，UACR最高三等分位组的无MACE生存率显著低于较低两组(log-rank p=0.039)。多变量Cox比例风险模型证实，较高的UACR是MACE的独立预测因子(调整后HR 1.67，95% CI 1.35-2.10；p<0.01)。

性别特异性分析

研究最引人注目的发现之一是UACR与MACE的关联存在性别差异。虽然在正式交互作用检验中UACR×性别项未达到统计学显著性，但趋势分析表明，UACR与MACE的关联在女性中更为强烈(调整后HR 1.8；95% CI 1.40-2.32)高于男性(调整后HR 1.45；95% CI 1.10-1.92)。女性在最高UACR三等分位组中，随访第二年累计MACE发生率即达到50%，表明女性T2DM患者可能对"高正常"白蛋白尿相关的心血管风险更为敏感。

炎症标志物的中介作用

研究还发现，较高UACR水平与炎症标志物(包括TNF-α、sTNFR1、sTNFR2和IL-6)的升高相关。在女性中，UACR与IL-6(r=0.267，p<0.05)和sTNFR1(r=0.251，p<0.05)呈显著正相关，提示炎症通路可能在UACR与心血管风险的关联中发挥重要作用，尤其是在女性患者中。

研究结论与意义

本研究提供了有力证据表明，在UACR<30 mg/g的所谓"正常"范围内，UACR水平仍蕴含重要的心血管预后信息。即使在调整了传统危险因素和炎症标志物后，UACR仍是冠状动脉病变严重程度和未来MACE风险的独立预测因子。更为重要的是，研究揭示了这种关联可能存在性别特异性，女性T2DM患者对"高正常"白蛋白尿的心血管风险可能更为敏感。

这些发现对临床实践具有重要启示：首先，UACR应被视为连续的心血管风险标志物，而非简单的二分变量(正常vs异常)；其次，在T2DM患者的心血管风险评估中，应考虑UACR的连续值及其潜在的性别差异；最后，研究结果为未来探索针对"高正常"白蛋白尿的早期干预策略奠定了基础，特别是在女性T2DM患者中。

该研究的创新性在于将关注点从传统的微量和大量白蛋白尿转向了常被忽视的"正常范围"内的UACR变化，并首次在冠状动脉造影确诊的T2DM队列中系统评估了UACR的性别特异性预后价值。研究结果挑战了当前基于阈值的心血管风险分层模式，支持将UACR作为连续变量纳入T2DM患者的个体化风险评估体系，特别是强调了对女性患者需要更加细致的心血管风险监测和管理策略。

未来研究需要在前瞻性、多中心队列中验证这些发现，并进一步探索导致UACR预后价值性别差异的生物学机制，为开发更加精准的T2DM心血管并发症防治策略提供科学依据。