CACNB4通过调控RyR2介导的钙离子与ATP稳态改善心力衰竭的新机制

《European Journal of Medical Research》：CACNB4 attenuates cardiac dysfunction by regulating calcium and ATP levels via interaction with RyR2

本研究针对心力衰竭中心肌收缩功能障碍的难题，揭示了电压门控钙通道辅助亚基CACNB4通过直接结合兰尼碱受体RyR2，协同调控细胞内Ca2+浓度和ATP代谢的新机制。研究人员通过生物信息学筛选、动物模型验证及分子互作实验，证实CACNB4过表达可显著改善心肌梗死模型的心功能指标（EF%、FS%），减少梗死面积和纤维化，为心力衰竭的靶向治疗提供了新方向。

　　

当心脏的泵血功能无法满足机体需求时，心力衰竭这一临床综合征便悄然发生。尽管治疗手段不断进步，心衰患者的预后仍不理想，其中心肌收缩功能障碍是核心病理环节。钙离子（Ca²⁺）作为心肌收缩的"触发剂"，与能量货币ATP的协同失调，被认为是导致心功能恶化的重要机制。然而，如何同时调控这两个关键因素，仍是当前研究的难点。

在这项发表于《European Journal of Medical Research》的研究中，山东大学齐鲁医院的研究团队将目光投向了电压门控钙通道辅助亚基CACNB4。通过对心衰患者外周血单核细胞（PBMCs）的基因表达谱分析，他们发现CACNB4在"心肌收缩"通路中显著下调。这一发现引导他们深入探索CACNB4在心力衰竭中的具体作用和分子机制。

研究人员综合运用了生物信息学分析、小鼠心肌梗死模型、细胞缺氧模型、蛋白质免疫印迹（Western blot）、免疫共沉淀（Co-IP）、GST pull-down技术、超声心动图、组织化学染色以及钙离子和ATP含量检测等方法。其中GSE235757数据集来自NCBI GEO数据库，包含4例心衰伴房颤患者和4例健康对照的PBMCs样本；动物实验使用8周龄C57/BL6小鼠通过冠状动脉左前降支结扎建立心梗模型。

Downregulation of CACNB4 expression in PBMCs of heart failure patients is associated with cardiac contractility

通过对GSE235757数据集的差异表达分析，发现心衰患者PBMCs中存在324个差异表达基因，其中CACNB4在"心肌收缩"通路中显著富集。Western blot验证显示，缺氧心肌细胞和心衰小鼠心脏组织中CACNB4蛋白表达均明显下调，提示其可能参与心衰的保护性机制。

Overexpression of CACNB4 alleviates cardiac function

在心衰小鼠模型中过表达CACNB4后，超声心动图显示左心室射血分数（EF%）和短轴缩短率（FS%）显著改善，梗死体积明显减小。组织学分析显示心肌纤维排列更加有序，炎症细胞浸润减少，Masson染色显示胶原纤维沉积减少。同时，心肌损伤标志物BNP表达下降，ATP含量和Ca²⁺荧光强度均显著升高。

Overexpression of CACNB4 enhances intracellular Ca²⁺ and ATP levels in cardiomyocytes

在体外实验中，缺氧处理的心肌细胞过表达CACNB4后，细胞内Ca²⁺浓度和ATP含量均显著恢复。Western blot结果显示，心肌收缩相关蛋白（α-actin、α-MHC）表达上调，而病理性标志物β-MHC表达下降，进一步证实CACNB4对心肌细胞的保护作用。

Interaction between CACNB4 and RyR2 in the regulation of heart failure

通过STRING数据库预测和实验验证，发现CACNB4与RyR2存在直接相互作用。Co-IP和GST pull-down实验证实了两者的结合关系。过表达RyR2同样能够改善缺氧诱导的心肌细胞损伤，提升Ca²⁺和ATP水平，说明CACNB4可能通过调控RyR2功能发挥作用。

CACNB4 regulates heart failure by influencing RyR2 to modulate Ca²⁺ and ATP levels

使用RyR2抑制剂TMDJ-035处理后，CACNB4过表达带来的心功能改善作用被显著逆转，心肌纤维化加重，ATP和Ca²⁺水平下降，证实CACNB4的确通过RyR2发挥其保护效应。

研究结论表明，CACNB4通过与RyR2的直接相互作用，协同调控细胞内Ca²⁺稳态和ATP代谢，从而改善心肌收缩功能，延缓心力衰竭进展。这一发现不仅揭示了心衰发病的新机制，还为开发针对CACNB4-RyR2轴的治疗策略提供了理论依据。值得注意的是，CACNB4在PBMCs中的表达变化可能成为心衰诊断的新型生物标志物，而基于该通路的干预措施有望为心衰患者带来新的治疗希望。

尽管该研究存在模型局限性（如单一数据集来源、动物模型与人体病理差异等），但其创新性地将钙离子调控与能量代谢联系起来，为理解心衰的分子机制提供了全新视角。未来研究需要进一步验证CACNB4对心舒张功能的影响，并深入探索其调控ATP代谢的具体下游通路，为临床转化奠定更坚实的基础。